186858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropánkarbonsav-származékok diasztereomerjeinek elválasztására
! 186858 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletü racém ciklopropánkarbonsav-származékok diasztereomereinek elválasztására - X jelentése halogénatom - előnyösen klóratom - vagy metilcsoport - oly módon, hogy a racém cisz- és racém transzizomereket két folyadékfázis vagy egy szilárdfázis és egy folyadékfázis közötti eltérő megoszlásuk alapján különítjük el egymástól úgy, hogy a diasztereomerek elegyét a) vizes lúgban oldjuk, az oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és a racém cisz-izomerben dúsabb elegyet a szerves fázisból, a racém transz-izomerben dúsabb elegyet pedig a vizes fázisból savanyítással különítjük el, vagy b) vizes lúgban oldjuk, az oldathoz ekvivalensnél kevesebb ásványi savat adunk 0-10 °C közötti hőmérsékleten, majd a kristályosán kiváló, racém transz-izomerben dúsabb anyagot szűréssel elkülönítjük, az oldatban maradó, racém cisz-izomerben dús termékek pedig szerves oldószeres extrahálással izoláljuk; vagy c) megolvasztjuk, és^az olvadékot a két racém izomer olvadáspontja közötti hőmérsékleten tartjuk, majd a kikristályosodó magasabb olvadáspontú racém izomert - előnyösen szűréssel - elkülönítjük, a másik racém izomert pedig az olvadék szürlet hűtésével izoláljuk. Az (I) általános képletü vegyületeket intermedierként alkalmazzák különféle rovarellenes készítmények hatóanyagának előállításakor. A szintézisek során a racém cisz- és racém transz-izomerek elegye keletkezik. Az izomerek biológiai hatása jelentősen különbözik egymástól. Az (I) általános képletü vegyületek diasztereornereinek elválasztását apoláros oldószerből (n-hexán, petroléter) végzett többszöri átkristáiyosítással oldották meg [Coll. Czech. Chem. Commun. 24, (1959) 2230. old.]. Az eljárás többlépéses, csak laboratóriumi körülmények között valósítható meg, gyenge kitermeléssel. A cisz- és transzizomerek eltérő forráspontját kihasználva vákuumdesztillálást is alkalmaztak elválasztásra (27 16 898. sz. NSZK-beli és 174669. sz. magyar szabadalmi leírás). A desztillálást 142-152 °C-os hőmérséklettartományban 66,67 Pa (0,5 torr) nyomáson hajtották végre, majd a párlatok egy részét petroléterben oldották, és 0 °C-on átkristályosították. A fenti eljárás hátránya, hogy ipari alkalmazása rendkívül energia- és berendezésigényes, az elválasztást még laboratóriumi körülmények között is csak kétméteres kolonnával tudták megvalósitani. Egy további megoldás szerint alkálifémionokat tartalmazó vizes pufferoldatból apoláros oldószerrel extrahálták ki a cisz-izomerben dús anyagot, míg a vizes fázisban a transz-izomer alkálisója maradt vissza (27 13 538. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás). A 158 498. sz. magyar szabadalmi leírásban az (I) általános képletü ciklopropánkarbonsav-származékok tükörképi izomerejeinek rezolválását írták le. A rezolválást szerves oldószerben optikailag aktív D(-)-treo-l(p-nitro-fenil)-2-(dimetil-amino-propán-1,3-diollal vagy L( + )-lreo-l-p-(nitro-fenil)-2-dimetil-amino)propán-l,3-diollal végezték. Az eljárás célja elsősorban a (-t-)-transz izomer előállítása volt. Az eljárás hátránya, hogy rezolválószerként drága királis reagenseket alkalmaztak. Valamennyi fent lef t eljárás hátránya továbbá, hogy oldószerként tűz- és robbanásveszélyes petrolétert vagy díetilétert alkalmaztak, amelyekből csak többszöri kristályosítással és kis termeléssel kapták meg az izomereket. Találmányunk alapja a következő felismerés: amennyiben lehetőséget teremtünk arra, hogy a diasztereomerek egymással érintkező két fázisban helyezkedjenek el, akkor at diasztereomerek a fázisok között egymástól eltérő arányban oszlanak meg. Az ilyen megoszlás eredményeképpen elérhető, hogy a racém transz-izomer valamelyik fázisban feldúsuljon az eredeti összetételhez képest és megfelelő módon eljárva tiszta racém transz- és racém cisz-izomereket állíthatunk elő a cisz- és transzizomerek elegyéből kiindulva. Találmányunk a) eljárás változatának megvalósításakor előnyösen úgy járunk el, hogy a racém diasztereoizomerek elegyét ammónium-hidroxidban oldjuk és az oldatot klórozott szénhidrogénnel extraháljuk, majd a cisz-izomerben dúsabb racém elegyet savanyítás után a vizes fázisból különítjük el. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kloroformot vagy diklór-etánt. _ Eljárhatunk úgy is, hogy a diasztereoizomerek elegyét lúgos vízben oldjuk, az oldatot megsavaryítjuk, majd a kivált kristályos, transz-izomerben dúsabb racém elegyet - előnyösen szűréssel, illetve a vizes oldat ezt követő extrahálásával és bepárlásával - választjuk el a cisz-izomerben dúsabb keveréktől. Ha a (I) általános képletü vegyület ammóniumsójának vizes oldatához az 1-es pH érték eléréséig savat adunk alacsony hőmérsékleten, akkor a kivált olajos anyag egy része - a transz-izomerben dúsabb frakció - kristályosodik ki. A cisz-izomert a kristályos termék szűrése után a vizes-olajos fázisból nyerjük ki. Eljárásunk b) változata szerint a kristályos racém cisz- és transz-izomerelegyet 40-70 °C-ra - előnyösen kb. 50 °C-ra - melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten az olvadékot a kristályos résztől szűréssel elkülönítjük. Az egy:ik izomer az olvadékban, s másik - a magasabb olvadáspontú - a kristályos fázisban dúsul fel. Igen tiszta termékhez jutunk, ha a felsorolt elválasztási módszereket nemcsak külón-külön, hanem felváltva alkalmazzuk, és/vagy a műveleteket megismételjük. Eljárásunkkal a korábbi megoldásoknál egyszerűbben, az anyag kíméletes kezelésével tudjuk a kitűzött feladatokat megvalósítani. Eljárásunkat az alábbi példákkal ismertetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3,0 g 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsavat (cisz : transz = 30 : 70)0 °C-on kristályosítunk oltókristály alkalmazásával 24 óra alatt, ezután a kristályos anyagot 50 "C-ra melegítjük. Az anyag transz-izomerben dús része megolvad, a ciszizomer kristályos állapotban marad. Az izomereket 50 °C-on történő szűréssel választjuk szét. Kristá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
