186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186856 2 lya lámpa alatt 1 órán át keverjük. Az ammónia feleslegét elpárologtatjuk. A szilárd maradékhoz jeges vizet adunk, majd a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A kapott p-tri-fluormetiltio-acetanilidet [(VI) képlet] acetonitrilből átkristályosítva tisztítjuk, 44,3 g terméket kapunk, olvadáspontja 186—187 °C, kitermelés 96%. 2,9 g fenti termékhez 15 ml etanolt és 2 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán keresztül. Az elegyből ezután ledesztilláljuk az etanolt és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Termékként olajos 4-trifluormetiltio-anilint kapunk [(VIII) képlet]. 35 g fenti anyagot 400 ml toluolban oldunk és gyorsan 25 ml foszgént adunk hozzá. Az elegyet ezután keverés közben lassan 70—80 °C-ra melegítjük. Mikor az oldat homogén lesz, a hőmérsékletet 110 °C-ra emeljük és ezen a hőfokon tartjuk fél órán keresztül. Az oldatot ezután lehűtjük és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, melyet desztillálással tisztítunk. 29 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 39—49 °C, 96,7 Pa nyomáson; IR max. 2300 cm-1; kitermelés 73%. 21. példa " 4-(], 1,2,2- Tetrafluor-etil-tio)-fenil-izocianát előállítása (TV, R, = — CF2—CFzH) 25 g (0,15 mól) 4-acetamido-tiofenol, 15 g (0,15 mól) diizopropil-amin és 80 ml dimetil-formamid elegyéhez 15 g (0,15 mól) tetrafluor-etilént adunk, az elegyet bombacsőben leforrasztjuk. A hőmérsékletet —44 °C-ról lassan 25 °C-ra emeljük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük és a kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot petroléterrel eldörzsöljük. 35 g p-(l, 1,2,2- -tetrafluor-etil-tio)-acetanilidet [(XI) képlet] kapunk (87,5% kitermelés), olvadáspontja 133,5—135 °C. 5 g fenti anyagot 40 ml 6 n hidrogén-kloridban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük. Termékként 4-(l,l,2,2-tetrafluor-etil-tio)-anilint [(XII) képlet] kapunk, hidroklorid formában. A fenti terméket a 20. példában leírtak szerint foszgénnel reagáltatva kapjuk a cím szerinti terméket, forráspontja 73 °C, 3226 Pa nyomáson; IR max 2270 cm-1. 22. példa 4-Difluormeültio-izocianát előállítása (IV, Rí = HCF2) 3,4 g (0,02 mól) 4-acetamido-tiofenolt és 0,2 g kálium-terc-butoxidot 30 ml 2-metoxi-etil-éterben oldunk és az oldatot 140 °C-on keverjük, majd egy óra elteltével 5,5 g (0,04 mól) lítium-klór-difluor-acetát 20 ml 2-metoxi-etil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet ezután 10 percig 140 °C-on hevítjük, majd jeges vízbe öntjük. A hideg elegyet híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. t 3,5 g p-difluormetiltio-acetanilidet kapunk [(IX) képlet], olvadáspontja 141—143 °C. 71 g (0,33 mól) fenti termék, 45 g kálium-hidroxid és 300 ml metanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Az elegyből kidesztilláljuk a metanolt, a maradékot vízzel hígítjuk. A szerves anyagot éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A folyékony bepárlási maradékot desztillálással tisztítjuk. A tiszta 4-difluor-metiltio-anilin [(X) képlet] forráspontja 70—75 °C, 19,3 Pa nyomáson. 5 g fenti terméket 30 ml foszgénnei reagáltatunk, a 20. példánkban leírt módon. 4,4 g (kitermelés 77%) cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 75— 79 °C, 32,35 Pa nyomáson; IR max 2250 cm-1. 23. példa r/7-{[3-(4-Metilszu!í'onii-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metilJ-I,4-butándioát-monoészter-mononátriumsó előállítása 22 g (0,081 mól) 3-(4-metilszu!fonil"fenil)-5-hidroximetil-2-oxazolidinont 110 ml piridinben oldunk. Az oldathoz keverés közben 8,5 g borostyánkősavanhidridet adunk. Az elegyet két órán keresztül 50 °C- on tartjuk, állás közben kristályosodik. Az elegyet vízbe öntjük, és hidrogén-kloridoldattal a pH-t ^1-re állítjuk. A kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. 24,2 g anyagot kapunk, olvadáspontja 159—162 °C. Az anyagot nitro-metánból átkristályosítva 22,6 g anyagot kapunk, olvadáspontja 167—168 °C. 22,3 g fenti anyagot 250 ml desztillált vízben szuszpendálunk és keverés közben szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a szuszpenzióhoz, míg a szilárd sav feloldódik és a pH 8,3 lesz. Az oldatot Celite analitikai szűrőfeltéten szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és etanolt adunk hozzá, amit szintén vákuumban ledesztillálunk. Ezután xilolt adunk a maradékhoz, és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot xilollal elkeverjük, leszűrjük és éterrel mossuk. 32 g dm szerinti terméket kapunk, monohidrát formában. 24. példa 5-(L-Alanil-oxi-metil)-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2- -oxazolidinon trißuorecetsavas sójának előállítása (XIII—b, R, = CHj, n = 2, R4 = CH3, X = CFjCOO) 5,4 g (0,02 mól) 5-hidroximetil-3-0-metil-szulfonil-fenil)-2-oxazolidinon, 3,8 g (0,02 mól) N-(tercbutoxi-karbonil)-L-alanin, 1,2 g piridin és 100 ml metilén-klorid elegyéhez 4,5 g (0,02 mól) N,N’-diciklohexil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
