186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186856 2-karbodiimid metilén-kloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet egymás után 1 M kálium-hidrogén-szulfáttal, vízzel, híg nárrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítva kapjuk a (XXIII) általános képletű terméket, amelynek képletében R és R» metilcsoportot jelent és n értéke 2. 2,2 g fenti termékhez 15 ml hideg (0 °C-os) trifluor-ecetsavat adunk. 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd az oldatot éterbe öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elválasztva és szárítva a cím szerinti terméket kapjuk. A szabad amin NMR-septruma: ‘H NMR (DMSO-D6) ó: 1,4 (d, 3H); 2,5 (heptet, 1H); 3,2 (s, 3H); 4,0—4,7 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,8 (q, 4H). 25. példa l[3-(4-Metil-szuIfonil-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-il]-metil-n-heptanoát előállítása 1,3 g (XVII) általános képletű 1-izomer vegyületet (Ri = CH3, n = 2) (előállítását lásd a 26. példában) és 0,6 g trietil-amint 20 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk és az oldathoz 0 °C-on 0,8 g n-heptanoil-klorid 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatát adjuk. Egy—másfél órás keverés után újabb 0,3 g n-heptanoil-kloridot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 138—140 °C. Elemzési eredmények a CiíHíjNOíS képletre: számított: C% = 56,4, H% = 6,6, N% = 3,7; talált: C% = 57,0, H%=6,8, N%=3,7. 26. példa R-(-)-3-(4-MetilszuIfonil-fenil-5-hidroximetil-2- -oxazolidinon előállítása 148,5 g dl-3-(4-metiltio-anilino)-l,2-propándiol, 570 ml 20% etanol — 80% víz elegy és 110 g 1-mandulasav elegyét keverés közben addig melegítjük, míg a szilárd anyag teljesen feloldódik. Állás és hűlés közben kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat szűrjük és 20%-os etanollal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 83 g terméket kapunk, olvadáspontja 99,5—100,5 °C. Az anyagot 350 ml acetonitrilből átkristályosítva 76 g terméket kapunk, olvadáspontja 101—101,6 °C. Ezt az anyagot 320 ml acetonitril és 3 g 1-mandulasav elegyéből újra átkristályosítva 64 g terméket kapunk, olvadáspontja 101—102 °C. A fenti 1-mandulasavas sóból 63,4 g-ot 100 ml vízben szuszpendálunk, 100 ml kloroformot adunk hozzá és ammónium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk. Az amint a kloroformos rétegbe átrázva extraháljuk. A vizes fázist négyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 41,3 g olajos terméket kapunk. Az olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk és egy éjszakán át állni hagyjuk. A termék kristályosodik, a kristályokat szűréssel elválasztjuk és diklór-metánnal mossuk. 35,4 g d-3-(4-metiltio-anilino)-l,2-propándiolt kapunk, olvadáspontja 68—69 °C. (egy minta olvadáspontja 76,5—78 °C volt). (a)D = 21,2±0,5 (C = 1 etanolban). 35,4 g (0,166 mól) fenti vegyületet 140 ml 1,2-dimetoxi-etán és 21 ml dietil-karbonát elegyében oldunk, az elegyet forráspontig melegítjük és keverés közben 0,1 g nátrium-metoxidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk, majd szobahőmérséletre hűtjük. A termék kikristályosodik. A szuszpenzióhoz keverés közben néhány csepp ecetsavat adunk, míg a kémhatás semleges lesz (az elegyből vett minta vízzel hígítva nem mutat lúgos kémhatást). A terméket szűrjük, 1-propanollal mossuk és szárítjuk. 29,8 g terméket kapunk, olvadáspontja 138—139 °C. A vegyületet acetonitrilből átkristályosítva és forrón szűrve 26,4 g 5-hidroximetil- 3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazoIidinont kapunk, olvadáspontja 139-140 °C (a)D = —66,5±0,5 °C (C = 0,9 acetonitrilben). A fenti vegyületből 26,1 g-ot (0,109 mól) 600 ml diklór-metánban oldunk és forráspontig melegítjük az oldatot, majd a melegítést megszüntetve 55 g m-klórpe: benzoesavat adunk az oldathoz olyan sebességgel, hogy az oldat állandó egyenletes forrásban maradjon, majd az m-klór-perbenzoesav teljes mennyiségének hozzáadása után az elegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A persav feleslegét 7 ml lassan adagolt metil-szulfiddal és tíz perces visszafolyató hűtő alatti forralással elbontjuk (a persav feleslegének kimutatására végzett vizsgálat eredménye negatív). A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a szilárd maradékot 500 ml éterrel 2 órán át keverjük, majd szűrjük és ötször mossuk 100—100 ml éterrel. 29,1 g száraz terméket kapunk, olvadáspontja 183—184 °C. Az anyagot 275 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, 22,6 g terméket kapunk, olvadáspontja 183—184 °C. Végül az anyagot 250 ml acetonitrilből átkristályosítva és forrón leszűrve 17,6 g 3-(4-metilszulfonil-fenil)-5 -hidroximetil-2-oxazolidinont kapunk, olvadáspontja 188—189 °C, majd a szűrletet bepároiva és újrakristályosítva újabb 3,3 g terméket kapunk, olvadáspontja 187,5—188 °C. A két frakciót egyesítve 20,8 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188,5—190 °C, [a]D = —61,9±0,1° (C = 0,884 aceronitrilben). Elemzési erertnények a CnHnNosS képletre: számítőtt: C% =48,70, H%=4,63, N%=5,16; talál : C% =48,74, H%=4,93, N% = 5,19, 48,71, 4,82 5,07. 27. példa /-{[3-(4-metilszui1 mil-feni!)-2-oxazolidon-5-il]-metil}-1,4-butánd: ; át-monoészter-mononátriumsó előállítása 5,0 g (0,0184 nól) I-3-(4-metilszulfonil-fenil)-5- -hidroximetil-2-ox; olidinont 110 ml piridinnel elegyítünk és keverés cözben 2,1 g borostyánkősavanhidridet adunk a/ elegyhez. Az oldatot 4 órán át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
