186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186856 2 14. példa 5-Hidroximetil-3-(4-metilszulfonil-fenil)-2- -oxazolidinon előállítása (XVII, R[ = CH3, n=2) 50 g (0,21 mól) 5-hidroximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinont (XVI, Rí = CH3) 600 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz részletekben, hűtés közben 93 g (0,46 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán keresztül keverjük. Az elegyből ledesztilláljuk a metilén-kloridot és a szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. 48 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 177—180 °C, kitermelés 85%. 15—17. példa A 14. példában leírtak szerint eljárva a következő végyületeket állítjuk elő: Példa Kiindulási anyag Termék neve száma neve [(XVI) képlet] [(XVII) képlet] 15 5-hidroximetil- 5-hidroximetil-3-(4-trifluorme-3-(4-trifluor- , tilszulfonil-fenil)-2-oxazolidimetiltio-fenil)- non, op.: 133—135 °C -2-oxazolidinon elemzési eredmények a C11H10F3NO5S képletre: számított : C% = 40,62, H% = 3,10, N% = 4,3 talált: C% =40,97, H% = 3,30, N% = 4,04 16 5-hidroximetil- 5-hidroximetil-3-(4-difluorme-3-(4-difluor- tilszulfonil-fenil)-2-oxazolidimetiltio-fenil)- non, op.: 126—129 °C -2-oxazolidinon elemzési eredmények a C11H11F2NO5S képletre: számított: C% =42,99, H% = 3,61, N% =4,56 talált: C% = 43,16, H% = 3,70, N%= 4,91 17 5-hidróximetil--3-(4-l, 1,2,2- 5-hidroximetil-3-[4-(l, 1,2,2- -tetrafluor-etil- -tetrafluor-etil-szuIfonil)-fenil]-1 i o )—f e n i 1 ]-2--2-oxazolidinon, oxa- op.: 130—132 °C zolidinon ’ elemzési eredmények a C|2HiiF4NOjS képletre: * számított: C% = 40,34, H% = 3,10, N% = 3,92 talált: C% = 40,50, H% = 3,18, N% = 3,91 18. példa 5-Hidroximetil-3-(4-metilszulfinil-fenil)-2- -oxazolidinon előállítása (XVII, R, = CH3) n = l) 23,9 g (0,1 mól) 5-hidroximetil-3-(4-metiltio-feniI)-2-oxazolidinont 200 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz visszafolyató hűtő alatt forralás és keverés közben 21,6 g 80—90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A visszafolyatva forralást még egy órán át folytatjuk. Ha vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizve úgy látszik, hogy még van kiindulási anyag az elegyben, újabb 5,3 g 80—90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez és a visszafolyatva forralást újabb 8 órán át folytatjuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és éterrel alaposan átmossuk. A terméket vízben ' oldjuk, kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot bepárolva 6,8 g terméket kapunk. Az anyagot két „Water’s Prep 500” gyártmányú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 70% diklór-metán és 30% acetonitril elegyét használjuk. Széles csúcsot kapunk, a két diasztereomer nem válik szét elég jól. A hat frakciót bepároljuk, a termék olvadáspontja 143—153 °C. Minden frakció azonos antibakteriális aktivitást mutat. A termék tehát a cím szerinti vegyület diasztereomerjeinek elegye. 19. példa dl-3-(4-Metilszulfonil-fenil)-5-hidroximetil-2- -oxazolidinon előállítása (XVII, Rí =CH3> n = 2) (oltalmi igényünkben nem szereplő eljárás) 60 g (0,207 mól) 5-klórmetil-3-(4-metilszulfonil)-fenil)-2-oxazolidinon, 30 g káliumhidroxid, 250 ml víz és 250 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. Az összes szilárd anyag feloldódik. Az oldatot az etanol eltávolítása céljából bepároljuk, majd hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Ezután ammónium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot tetrahidrofuránnal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és tetrahidrofuránnal négyszer mossuk. A tetrahidrofurános extraktumot egyesítjük és vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 133 ml forró vízmentes etanolban oldjuk. A termék kristályosodik, 39,3 g dl-3-(4-metilszulfonil-anilino)-l,2-propándiolt (XVIII, Ri = CH3, n = 2) kapunk, olvadáspontja 113—114 °C. 2,45 g (0,01 mól) fenti terméket 20 ml 1,2-dimetoxietán és 1,3 ml dietil-karbonát elegy ében oldunk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 30 mg nátrium-metoxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált szilárd anyagot szűrjük, éterrel, majd vízzel mossuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 176—177 °C ^termék azonos a 14. példa termékével). 20. példa 4-Trifluormetiltio-fenil-izocianát előállítása (IV, R, = CFi) 250 ml cseppfolyós anmóniához 33 g (0,198 mól) 4- -acetamido-tiofenolt, nujd 42 g (0,214 mól) trifluor-metil-jodidot adunk. Ai elegyet —33 °C-on ultraibo5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
