186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186856 2 lárd anyagot újraszuszpendáljuk 500 ml 1,2-dimetoxi-etánban és ecetsavat adunk hozzá feleslegben, keverjük, szűrjük és bepároljuk. 76,4 g (XX) általános képletű terméket kapunk (Rj = CH3), olvadáspontja 110-112 °C. 87,9 g (0,3 mól) fenti szulfonamidot 300 ml vízmentes dimetil-formamid és 5 g l,3-diaza-biciklo-[2.2.2]oktán (DABCO) elegyében oldunk és az elegyet 100 °C-on nitrogén-atmoszférában hevítjük. Egy óra múlva 22 g glicidol (frissen desztillálva a polimer szennyeződés eltávolítása céljából) 25 ml dimetilformamiddal készült elegyét adjuk a reakcióelegyhez. A melegítést még 3 órán át folytatjuk, majd újabb 11 g glicidolt adunk az elegyhez 25 ml dimetil-formamidban oldva. Egy óra múlva az elegyet 2 1 vízbe öntjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket szűrjük és vízzel mossuk. 96 g terméket kapunk, olvadáspontja 97—100 °C. A terméket 150 ml toluolból átkristályosítva 86,5 g (XXI) általános képletü terméket kapunk (Ri = CH3), olvadáspontja 112—113 °C. 450 g naftalint 2 1 1,2-dimetoxi-etánban nitrogénatmoszférában keverünk, majd 180 g 40% nátriumot tartalmazó ásványolajas diszperziót adunk az oldathoz. A hőmérsékletet 25—30 °C-on tartjuk, az oldat időnkénti hűtésével. Az összes nátrium hozzáadása után a keverést még 15 percig folytatjuk. Ezután az oldathoz (sötétzöld — fekete színű) keverés közben 213 g fenti tozilamidot (XXI, Ri=CH3) adunk. Az elegyet 45 percen át keverjük. Az elegy ezalatt fekete marad, ami a naftalin-nátrium-gyökanion feleslegét jelzi. Ezután vizet adunk az elegyhez, míg a színe sárgává nem halványodik, majd az oldat pH-ját tömény hidrogén-kloriddal 2—3-ra állítjuk. Az 1,2-dimetoxi-etánt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes oldatot néhányszor hexánnal majd toluollal extraháljuk. Az oldatot nitrogéngáz-árammal lefúvatva eltávolítjuk a szerves oldószereket, majd ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, sóval telítjük és tízszer extraháljuk diklór-metánnal (az extrakciót akkor fejezzük be, mikor az extraktumban már nincs jelen szerves bázis). Az egyesített extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 131,4 g cím szerinti terméket kapunk, olajos formában, ami állás közben kristályosodik, olvadáspontja 45—46 °C. 9. példa A 8. példa B módszere szerint eljárva, 5-klórmetiI-3-(4-difluormetiltio-fenil)-2-oxazolidinon kiindulási anyagból 3-(4-difluormetiltio-anilino)-l ,2-propándiolt (III, Rí =CF2H) állítunk elő, olvadáspontja 82— 84 °C. 10. példa 5-Hidroximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinon előállítása A módszer (XVI, R,=CH34 50 g (0,235 mól) 3-(4-metiltio-anilino)-l,2-propándiol (XIV, Rí = CH3), 28 g (0,0237 mól) dietil-karbonát, 0,5 g kálium-terc-butoxid és 200 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 15 órán át forraljuk. Újabb 7 g dietil-karbonátot és 0,7 g káliu ci-terc-butoxidot adunk az elegyhez és a visszafolyatást még 3 órán keresztül folytatjuk. Az oldatot lehűtve a szilárd termék kicsapódik, szűrjük és szárítjuk. 50 g cím szerinti terméket kapunk, kitermelés 89%, olvadáspont: 135— 137 °C. B módszer 15 g (II) általános képletű vegyület (amelynek képletében Rí = CH3 és X = Cl), 50 g kálium-acetát, katalitikus mennyiségű koronaéter (18-crown-6) és 60 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-atmoszférában 130 °C-on 5 órán át hevítjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük és a kicsapódott terméket szűréssel elválasztjuk. A szilárd anyagot 1-klór-butánból átkristályosítva 11 g 5-acetoximetil-3-(4-metiltio-fenil)-2-oxazolidinont (XV, Rí = CH3) kapunk. 2,1 g kálium-hidroxidot 70 ml metanolban oldunk és az oldathoz 10,4 g (0,037 mól) fenti terméket adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Újabb 0,2 g kálium-hidroxidot adunk hozzá és a keverést újabb egy órán át folytatjuk. Az elegyet lehűtve a termék kicsapódik. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, hideg metanollal alaposan mossuk. 7,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 135—137 °C, kitermelés 87%. 11. példa A 10. példa A módszere szerint eljárva a következő vegyületet állítjuk elő: Példa Kiindulási anyag Intermedier termék neve száma neve [(XIV) képlet) [(XVI) képlet] 11 3-(4-difluorme- 5-hidroxímetil-3-(4-difluormetiltio-anilino)- tiltio-fenil)-2-oxazolidinon, -1,2-propándiol op.: 120—122 °C 12—13. példa A 10. példa B módszere szerint eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: Példa Kiindulási vegyület Intermedier termék neve száma neve [(II) képlet] [(XVI) képlet] 12 5-klórmetil-3- 5-hidroximetil-3-(4-trifluorme-(4-trifluorme- tiltio-fenil)-2-oxazolidinon, tiltio-fenil)-2- op.: 142—143 °C -oxazolidinon 13 5-klórmetil-3- 5-hidroximetiI-3-]4-(l, 1,2,2- -(4-(l, 1,2,2-tet- -tetrafluor-etil-tio)-fenil]-2- rafluor-etil-tio)- -oxazolidinon,-feníl]-2-oxazo- op.: 134—136°C lidinon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
