186845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin vegyületek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
î 186845 2 6. példa 2',4"-d'propionil-N->netil-ll-aza-10-dezoxo-10--dihidro-eritroinicin-A 0>7 g (0,00094 mól) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10- -dihidro-eritromicin-A 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 20 ml (0,155 mól) propionsav-anhidridet es 7 napig szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakciót jég adagolásával leállítottuk, és a terméket a 2. példában leírt módon izoláltuk. így 0,72 g (89,4%) terméket kaptunk, melyet szilikagélen kloroform és metanol 7:3 térfogatarányú elegyével eluáltunk, és így az analitikai tisztaságú terméket kaptuk, melynek olvadáspontja: 80—83 °C. 7. példa N-metil-l l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 1,5 g (0,002 mól) N-metil-11-aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A 30 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk l g (0,007 mól) kálium-karbonátot és 1 g (0,011 mól) etilén-karbonátot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre lehűtöttük, a benzolos oldatot 3-szor 30 ml vízzel mostuk, és kalcium-klorid fölött megszárítottuk. A benzol lepárlása után 1,37 g (88,38%) nyers terméket kaptunk, melyet az analízis előtt szilikagélen kloroform és metanol 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítottunk. Op.: 115-119 °C, (a]{,ü = — 31 ° (c=l súly%, kloroform), ÍR spektrum (kloroform): 1805 cm-1 (karbonát C = 0) és 1 740 cm“1 (lakton C = 0). 8. példa 2'-acetil-N-metil-11-aza-1O-dezoxo-10-dihidro-eriirornicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 1 g (0,0013 mól) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-di-^ hidro-eritremicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 5 ml (0,53 mól) acetar hidridet és 45 percig szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakciót jég adagolásával leállítottuk, és a terméket a 2. példában ismertetett módon 8,8 pH-értéknél kloroformmal extrahálva izoláltuk. A klorofoimot lepároltuk, és a gyantaszerű maradékot kis mennyiségű éterben oldottuk, és leszűrtük. Hűtés közben n-hexánt adagoltunk és így a 2'-monoacetát kristályosodott ki. 0,64 g (60,7%) terméket kaptunk. Op.: 153-158 °C. IR spektrum (kloroform): 1805 cm“’ (karbonát C = O), 1740 cm“1 (észter és lakton C = O), 1240 cm“1 (acetát — C—O—). ’H NMR (deuterokloroform): 3,3 (3H)s, 2,28 (6H)s, 2,21 (3H)s és 2,05 (3H)s ppm. 9. példa 2' ,4"-diacctil-N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eriti otnicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 0,7 g (0,0009 mól) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-di-hidro-eritromicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 200 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 5 ml (0,053 mól) acetanliidridet és az elegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten tartottuk. A reakciót jég adagolásával leállítottuk, és a terméket a 2. példában ismertetett módon, 8,4 pH-értéknél kloroformmal extrahálva izoláltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot benzollal szárítottuk, és a gyantaszerű maradékot 10 ml éterben szuszpendáltuk hűtés és keverés közben. Az oldhatatlan 2',4”-diacetátot leszűrtük és ismét mostuk hideg éterrel. Kitermelés: 0,4 g (51,7%), op.: 150—154 °C. ’H NMR (deuterokloroform): 3,31 (3H)s, 2,3 (6H)s, 2,2 (3H)s, 2,1 (3H)s és 2,04 (3H)s ppm. 10. példa 2'-propionil-N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro■eritromicin-A-13,14-ciklusos karbonát 0,7 g (0,0009 mól) N-metil-11-aza-lO-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 10 ml (0,078 mól) propionsavanhidridet, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagytuk. A nyers 2'-monopropionátot a 2. példában leírt módon izoláltuk. A kloroformot lepároltuk, és az olajos maradékot éterből hexánnal történő kristályosítással tisztítottuk. Kitermelés: 0,44 g (58,6%), op.: 152—154 °C. ÍR (kloroform): 1805 cm“’ (karbonát C = 0), 1740 cm-1 (észter és lakton C = 0) és 1180 cm-1 (propionát -C-0-). 11. példa 2',4'i-dipropionil-N-metil-l l-aza-W-dezoxo-10--dihidro-eritromicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 0,75 g (10,00097 mól) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10- -dihidro-eritromicin-A-13,14-ciklusos-karbonát 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 20 ml (0,155 mól) propionsav-anhidridet, és az elegyet 72 óra hosszat szobahőmérsékleten tartottuk. A reakciót jég adagolásával leállítottuk, és a terméket a 2. példában leírt módon izoláltuk. A kloroformot lepároltuk, és a maradékot szuszpendáltuk vízmentes éterben hűtés közben, majd leszűrtük (benzol, kloroform és metanol 40:55:5 térfogatarányú elegye, ammónia atmoszféra). így kromatográfiai tisztaságú 2',4"-dipropionátot kaptunk, melynek olvadáspontja 207— 208 °C. Kitermelés: 0,54 g (62,9%). IR (kloroform): 1805 cm“’ (karbonát C = 0), 1740 cm“’ (észter és lakton C = 0) és 1180 cm“’ (propionát). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű eritroinicin-A-származékok előállítására — a képletben Rí jelentése metilcsoport, R2, Rí, R< és Rs jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkanoilcsoport lehet vagy R* és Rs együttesen egy C = 0 csoportot alkothat —, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 2:5 30 35 •10 45 50 55 60 65 5
