186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
186843 2 szűrjük, hideg etanollal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. A kapott (S)-l,2,3,1 la-tetrahidro-6-nitro- 5H-pirroIo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion bomláspontja 235—237 C°. Kitermelés: 11,82 g (88%). b) 57,3 g (219,3 millimól) (S)-l,2,3.1 la-tetrahid-ro-6-nitro-5H-pirrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-5,1 l(10H)-diont 1,2 liter metanolban 3 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet forrásig melegítjük, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után 246—248C°-on olvadó (S)-6-amVio-l,2,3,llatetrahidro-5H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzodiazepin-5,ll(10H)-diont kapunk. Kitermelés: 85%. c) 26,8 g (115,9 millimól) (S)-6-amino-l,2,3,lla-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]b*nzodiazepin-5,1 l(10H)-dion és 80 ml vízmentes dimítil-formamid szuszpenzióját — 20 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 5,56 g (127,4 millr.nól) nátriumhidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, egy órán át a fenti hőmérséklet-tartományban keverjük és —45 C°-on 19 ml (127,4 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 16,5 g (127,4 millimól) kálium-terc-butilátot 23 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 18 g (127,4 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20 C°-on az előző bekezdés szerint előállított reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 5 C°-ra hagyjuk felmelegedni, 7,3 ml jégecettel semlegesítjük, 500 ml vízbe öntjük és meíilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal egyszeregyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket etilaceíát és dietiléter elegyéből kristályosítjuk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 223—224 C° bomláspontú tercier butil-(S)-8-amino-1 l,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazoP ,5- -a]pirrolo [2,1 -c] [ í ,4]benzodiazepin-1 -karboxilátot kapunk. Kitermelés: 5,24 g (12%). il. példa 4,06 g (21,1 millimól) kb. 90%-os n-klór-perbenzoesavat 50 ml metilén-kloridban oldunk, az oldatot 0 C°-ra hűtjük, majd a kapott szuszpenziót 2,5 g (7,1 millimól) tercier butil-(S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirro!o[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxiláttal részetekben elegyítjük és a reakcióelegyet hűtés közben további egy órán át keverjük. A reakcióelegyet kb. 70 ml jeges vízbe öntjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, a metilén-kloridos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 231—233 C°-on olvadó tercier butil-(S)-11,12,13,13 a-tetrahidro-8-ni t ro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 0,56 g (20%). 10 12. példa 1,4 g (5,6 millimól) réz-szulfát-pentahidrátot 50—60C°-on 5 ml vízben oldunk, majd egymás után 0,353 g (2,8 millimól) vízmentes nátrium-szulfit 2 ml vízzel képezett oldatát és 0,411 g (8,4 millimól) nátrium-cianid 1,5 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá és 10 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és 0,74 g (15,1 millimól) nátrium-cianid és 3,5 ml víz oldatában felvesszük. Eközben 1,5 g (4,2 millimól) tercier butil-(S)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5 -a] - pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxiiátot 1,04 ml tömény sósav és 2,1 ml víz elegyében oldunk és 0—5 C°-on 0,3 g (4,3 millimól) nátrium-niiritnek 1,7 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A képződő diazóniumsó-oldatot 0 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített réz(I)cianid-oldathoz csepegtetjük, lassan 70 C°-ra melegítjük és további egy órán át ezen a hőméi sékleten keverjük. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és etilacetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egymás után 2 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-oldattal egyszeregyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Etilacetátos átkristályosítás után 249 C° bomláspontú tercier butil-(S)-8-ciano-l 1,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-1-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 0,34 g (22%). 13. példa a) 11,55 g (0,05 mól) 6-trifluormetil-izatosavanhidrid és 5,75 g (0,05 mól) L-prolin 100 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét egy órán át 70 C°-on melegítjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 15 percen át 170 C°-on melegítjük. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálást metilén-kloriddal és 5%, 10%, illetve 15% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetátelegyekke! végezzük el. A nyerstermék etilacetát-dietiléter-elegybő! történő átkristályosítása után 176—178C°-on olvadó tiszta (S)-1,2,3,11 a-tetrahidro-6-trifluormetil-5H-pirrolo[2,l-c] [Í,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-diont kapunk. Kitermelés: 10,5 g (73%). b) 9,15 g (32,2 millimól) (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6- trifluormetil-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 1,54 g (35,4 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, 1 órán át a fenti hőmérséklet-tartományban keverjük, majd —40 C°on 5,3 ml (35,4 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,97 g (35,4 millimól) kálium-terc-butilátot 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 4,99 g (35,4 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük. A kapott oldatot —20C°-on az előző bekezdés szerbit elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 10C°-ra hagyjuk melegedni, 2,0 ml jég5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
