186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
186843 2 ecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-8-trifluormetil-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát dietiléteres kristályosítás után 201—203 C°-on olvad. Kitermelés: 2,29 g (17%). 14. példa a) 3-etil-anilinből kiindulva Sandmeyer-féle izatinszintézisset [Sandmeyer T. : Helv. 2, 234 (1919)] 4-etilizatint állítunk elő. Az izomerek szétválasztása [Sadler P. W.: J. Org. Chem. 21, 169 (1956)] és etilacetát-dietiléter-elegyből történő átkristályosítás után 138—140 C°-on olvadó tiszta 4-etil-izatint kapunk. b) 20 g, (0,114 mól) 4-etil-izatint 75 ml 100%-os ecetsavban szuszpendálunk, részletekben 26 g (0,137 mól) m-klór-perbenzoesavval elegyítjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 C° fölé ne emelkedjék. Az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és leszűrjük. A kapott nyersterméket etilacetát ban felvesszük és 2 n nátrium-hidroxid és jég elegyével óvatosan extraháljuk. Az etilacetátos fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nyers 6-etil-izatosavanhidridet kapunk; a termék etilacetátos átkristályosítás után 202—204 C°on olvad. Kitermelés: 13,2 g (60%). c) 7,65 g (0,04 mól) 6-etil-izatosavanhidridet és 4,6 g (0,04 mól) L-prolint 40 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk és 2,5 órán át 70 C°-on melegítünk. Az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a viszszamaradó olajat 15 percen át 170C°-on melegítjük. A nyerstei inéket kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Amorf (S)-6-etil-l,2,3,1 latetrahidro-,5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(lOH)-diont kapunk. Kitermelés: 8,1 g (83%). d) 7,45 g (30,5 millimól) (S)-6-etil-l,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-5,11-(lOH)-dion 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatát —20C°-on keverés közben 1,46 g (33,55 milHmól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, az elegyet további egy órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —45C°-on 5,C ml (33,55-millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. í Eközben 3,76 (33,55 millimól) kálium-terc-butilátot 9 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot aoctonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,7 g (33,55 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —25 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 15 percen át hűtés nélkül keverjük, 1,9 ml jégecettel semlegesítjük, 100 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer és telített nátrium-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 50% n-hexánt tartalmazó etil-acetáttal extraháljuk. A kapott tercier butil-(S)-8-etil-ll,12,13,13atetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 155—156 C°on olvad. Kitermelés: 2,03 g (18%). 15. példa 3,37 (30 millimól) kálium-terc-butilátot 50 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük és 2,7 g (56 millimól) metilmerkaptánt vezetünk be. Az oldathoz 10 g (26,75 millimól) tercier butil-(S)-8-klór-ll, 12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pírrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot adunk és egy órán át 80 C°on melegítjük. Az oldatot 250 ml vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott tercier butil-(S)-ll, 12,13,13a-tetrahidi o-8-(metil-tio)-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,l c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilát 236C°-on olvad. Kitermelés: 9,80 g (95%). 16. példa 4,0 g (10,38 millimól) tercier butil-(S)-l 1,12,13,13atetrahidro-8-(metil-tio)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxi!átot 25 ml metilén-kloridban oldunk és szobahőmérsékleten részletekben 2,0 g (kb. 10,4 millimól) kb. 90%-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 2 n-nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után diasztereoizomer-keverék alakjában 224—225 C°-on olvadó tercier butil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-8-(metil-szulfinil)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-1-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 2,0 g (48%). 17. példa 4 g (10,38 millimól) tercier butil-(S)-! 1,12,13,13atetrahidro-8-metil-tio)-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot 50 ml metilén-kloridban oldunk és szobahőmérsékleten részletekben 4,0 g (kb. 20,8 millimól) kb. 90%-os m-klórperbenzoesavval elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 2 n-nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kloroform és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 244C°-on olvadó tercier butil-(S)-l 1,12,13,13a-tetrahidro-8-(metil-szulfonil)-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 3,90 g (90%). 18. példa a) 4,8 g (0,025 mól) 6-metoxi-izatosavanhidrid és 3,0 g (0,026 mól) L-prolin 40 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 2 órán át 70 C°-on keverjük, az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 15 percen át 170 C°-on melegítjük. A nyersterméket aktívszén jelenlétében metanolból átkristályosítjuk. A kapott (S)-l,2,3,1 la-tetrahidro-6-metoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
