186843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin származékok előállítására
186843 2 Ezután ló1C°-ra hagyjuk melegedni, 3,3 ml jégecettel semlegesítjük, 300 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 25% n-hexánt tartalmazó etilacetáthexán-eléggyel eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-11,12,13,13a-tetrahidro-8-metil-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pirrolo[2,l-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboxilátetilacetátos átkristályosítás után 192—194C°-on olvad. Kitermelés: 1,67 g (9%). 7. példa 2,40 g (56 millimól) nátrium-hidrid (55%-os olajos diszperzió) és 80 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenzióját keverés közben —10C°-on 12,0 g (47,9 millimól) (S)-7-klór-l,2,3,1 la-tetrahidro-5H-pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dionnal elegyítjük! egy órán át keverjük, majd a kapott oldatot —40C,5-on 9,2 ml (55 millimól) dietil-klór-foszfáttal cseppenként elegyítjük. Eközben 6,0 g (55 millimól) kálium-terc-butilátot 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acefonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 7,74 g (55 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keverést egy órán át folytatjuk, majd az elegyet 3,1 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves oldatot vízzel kétszer mossuk, magnéziuíri-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláíjuk, A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 5% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-7-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-9-óxo-9H-imidazo[í,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxilá* 157—158C°-on olvad. Kitermelés: 3,43 g (19%). 8. példa a) 9,2 g: (0,038 mól) 6-bróm-izatosavanhidrid és 4,6 g (0,040 mól) L-prolin 55 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét egy órán át 70 C°-on melegítjük, az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olaját 15 percen át 170C°-on melegítjük. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 20; 1 arányú kloroform-metanol-eleggyel eluáljuk. A kapott (S)-6-bróm-1,2,3,1 la-tetrahídro-5H-pirrolo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion kloroform-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 221—224C°-on olvad. Kitermelés: 10,6 g (94,5%). b) 9,94. g (33,7 millimól) (S)-6-bróm-l,2,3,llatetrahidro-5H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-5,ll(10H)-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20 C° és —10 C° közötti hőmérsékleten keverés közben 1,62 g (37 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os o'ajos diszperzió) elegyítjük, további 75 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd —40 C°on 5,5 ml (37 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 4,15 g (37 millimól) kálium-terc-butilátot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 5,22 g (37 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —15 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután 10C°-ra hagyjuk melegedni, 2,1 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe Öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-8-bróm-11,12,13,13a-tetrahidro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pirrolo[2,1-c] [1.4] benzodiazepin-l-karboxilát etilacetátos átkristályosítás után 206—208 C°-on olvad. Kitermelés: 2,67 g (18,9%). 9. példa a) 14,6 g (0,050 mól) 6-jód-izatosavanhidrid és 6,6 g (0,058 mól) L-prolin 50 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 30 percen át 70 C°-on melegítjük, majd az oldószert magasvákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat 15 percen át 170C°-on melegítjük. A nyersterméket kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk és metilén-kloriddal, majd metilénklorid és etilacetát elegyével eluáljuk. A kapott (S)-1,2,3,1 la-tetrahidro-6-jód-5H-pirrolo[2,l-c] [1.4] benzodiazepin-5,ll(10H)-dion metanolos átkristályosítás után 212—215 C°-on olvad. Kitermelés: 82%. b) 10,0 g (29,2 millimól) (S)-l,2,3,lla-tetrahidro-6- -jód-5 H-pirrolo[2,1 -c] [1,4]benzodiazepin-5,11(10H)-dion és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatát —20 C°-on keverés közben 1,4 g (32,1 millimól) nátrium-hidriddel (55%-os olajos diszperzió) elegyítjük, egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd —45 C°-on 4,8 ml (32,1 millimól) dietil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá. Eközben 3,6 g (32,1 millimól) kálium-terc-butilátot 8 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, az oldatot acetonos-szárazjeges fürdőben lehűtjük, 4,5 g (32,1 millimól) izociánecetsav-terc-butilészterrel elegyítjük és a kapott oldatot —20 C°-on az előző bekezdés szerint elkészített reakcióelegyhez csepegtetjük. Ezután további 15 percen át —20 C°-on keverjük, 1,9 ml jégecettel semlegesítjük, 150 ml vízbe öntjük és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 30% n-hexánt tartalmazó etilacetát-hexán-eleggyel eluáljuk. A kapott tercier butil-(S)-!l,12,13,13a-tetrahidro-8-jód-9-oxo- 9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-1-karboxilát etilacetátos átkristályosítás után 241— 242C°-on olvad. Kitermelés: 3,10 g (22,8%), 10. példa a) 10,6 g (50,9 millimól) 6-nitro-izatosavanhidrid és 6,1 g (50,9 millimól) L-prolin 70 ml dimetil-szulfoxiddal képezett elegyét 45 percen át 90 C°-on melegítjük, majd magasvákuumban bepároljuk és a maradékot 4 órán át 140C°-on melegítjük. A kristályos nyersterméke: 100 ml forrásban levő etanolban felvesszük, egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, a kiváló anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
