186810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2H-azeto [2,1-a] izokinolin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 2H-azeto[2,l-a]izokinolin-szánnazékok, savaddíciós és kvaterner sóik előállítására. Az új vegyületek az (l) általános képlettel foglalhatók össze, amelyben R1 és R2 hi droxíl-csoportot vagy I—4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent, 5 R3 jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy benziloxi-csoport. A találmány szerint az (I) általános képletű új vegyületek, savaddíciós- és kvaterner sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet- R1, R2 és R3 a korábban megadott jelentésű, Hal halogénatomot jelent — vagy savaddíciós sóját közömbös szerves oldószerben, lúgos vagy semleges pH-értékben cíklizáljuk, és kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 benzoiloxi-csoportot jelent- R' és R2 a fenti jelentésű — savas hidrolízissel átalakítunk egy megfelelő, R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidroxil-csoportot jelent- R‘ és R2 a fenti jelentésű - egy benzoilezŐszerrel reagálta tunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy kvatemereziink vagy egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyül étből felszabadítjuk á megfelelő szabad bázist. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag aktívak, így láz- és fájdalomcsillapító, gyomorsav szekréció gátló és antiallergiás hatást mutatnak. Rl és R2 definíciójában az 1-4 szénatomos alkoxi-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, így metoxi-, etoxi-, n- vagy í-propoxi-, nn-, szék- vagy terc-butoxi-csoportok. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek újak, és előállításuk legegyszerűbben úgy történhet, hogy először olyan analóg vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R3 hídroxíl-csoportot jelent és Hal helyén is hidroxil-csoport áll, a megfelelő l-metiI-3,4-dihidroizokinolin-származékok és formaldehid vagy hidrátja vagy trimer százaléka lúgos közegben védett reagál tatásával, majd ezt követő hidrogénezéssel. Az így kapott vegyületekben azután az egyik hidroxil-csoportot halogénatomra, míg a másikat kívánt esetben valamilyen további, R3 jelentésében megadott csoportra cseréljük ki az irodalomból ismert, szokásos eljárásokkal. A 00 általános képletű vegyületek gyűrűzárását valamilyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen valamilyen 1-6 szénatomos alifás alkoholban, így metanolban vagy etanolban, ketonban, például acetonban, vagy valamilyen aromás szénhidrogénben, így például benzolban végezzük. Ha a 00 általános képletű vegyületet savaddíciós sója alakjában alkalmazzuk, külön gondoskodni kell a közeg meglúgosításáról. Erre a célra például valamilyen alkálifém-hidroxidot, így példáid nátrium-hidroxidot használhatunk. A bázis felszabadítja a (II) általános képletű szabad bázist savaddíciós sójából, és katalizálja a gyűrűzárást. Ilyen körülmények között a gyűrűzárás szobahőmérséklet - körül is végbemegy, de a hőmérséklet kis emelése gyorsítja a reakciót. Ha (II) általános képletű szabad bázist használunk a reakció kiindulási anyagaként, a gyűrfizárás célszerűen megemelt hőmérséldeten, előnyösen az elegy forráspontja körüli hőfokon végezhető el. A reakcióidő a hőmérséklet és egyéb reakciókörülmények, így a reagensek és a közeg függvénye. Analóg szerkezetű vegyületek előállítását publikálta korábban Kóbor J. [Szegedi Tanárképző Főiskola Tud. Közi. 1967, 41, 1973, 119], aki azeti din-gyűrűvel kondenzált izokinolinokat készített l-(ß-hidroxi-etil)-izokinolin-származékokból kiindulva. Az előállított vegyületeket gyógyhatás szempontjából nem vizsgálták. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk. Erre a célra a legelőnyösebbek a gyógyászatilag elfogadható ' savak. Hasonlóképpen, az (I) általános képletű vegyületek a kvaternerezés ismert módszereivel a megfelelő kvaterner-sókká alakíthatók. A savaddíciós sók előállítását közömbös szerves oldószerben, például 1—6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet feloldjuk egy megfelelő oldószerben, majd addig adagoljuk a savat vagy a megfelelő oldószerrel készült oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá nem válik. Ezután a kivált savaddíciós sót alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristá- 1> osításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Kívánt esetben a savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyületeket ismert módon felszabadíthatjuk sóikból. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 benzoiloxi-csoportot jelent - R1 és R2 a korábban megadott jelentésű - savas hidrolízissel átalakíthatok a megfelelő, R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké. A hidrolízist előnyösen egy rövidszénláncú alkanol, például etanol és ásványi sav, így sósav elegyében emelt hőmérsékleten végezzük. Az R3 helyén hi droxil -csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - R1 és R2 a fenti jelentésű — acilezésse! a megfelelő, R3 helyén benzoiloxi csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók, az acilezésre bármely a benzoil-csoport bevitelére alkalmas acilezőszer megfelel. Előnyösen benzoil-kloriddal végezzük a reakciót, a Schotten-Baumann acilezés körülményei között. Farmakológiai vizsgálatok Vizsgálatainkhoz 18-22 g-os vegyesivarű CFLP (LATI) egereket és 160-180 g-os hím Han. Wistar (LATI) patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 30 mgkg‘*-os dózisokban 5%-os TWEEN-80-at tartalmazó szuszpenzióban orálisan adagoltuk, a kísérletek előtt 1 órával. Módszerek 1. Maximális elektrosokk (egér) 186.810 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
