186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
186796 2 MHz, CDCÎj) ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,20 és 3,94 (2d, J = 18, 2H, —S(0)CH2—); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,78 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,86 (dd, J = 4, és 9, 1H, H- 7); 6,45 (d, J = 14, 1H, —CH = CHC1); 7,03 (s, 1H, —C02CH(C6H5)2); 7,49 (d, J = 14, 1H, —CH = CHC1); 7,20—7,60 (m, 10H, aromás). B) 1,09 g llf vegyidet, 0,49 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin és 0,77 ml N,N-diizopropiI-etil-amin 20 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatát 25 °-on 16 óra hosszat és 60 °-on 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és 200 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot egymás után kétszer 100 ml telített nátriumklorid oldattal, kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 100 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 5C kPa nyomáson etil-acetáttal eluáljuk és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 7—15. frakciókat bepárolva 0,7 g 1 Id vegyületet kapunk Ennek a terméknek jellemzői azonosak az A) szakasz szerint előállított lld vegyületével. Klór és trifenil-foszfáí addíciós vegyület oldatot úgy állítunk elő, hogy 10 súly/térfogatszázalékos di klór-metános —5 °-on hűtött klóroldat 4 ml-éhez 15 perc alatt hozzáadunk 5 ml diklór-metánban oldot 1,55 g trifenil-foszfitot. Ezt az oldatot —10°-on 90 perc alatt hozzáadjuk 2,4 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5 -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (1 lg vegyület) és 0,4 ml piridín 15 ml diklór-metánnal készült oldatához, A reakciókeveréket 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 20 ml desztillált vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. 30 °-on, 3ü Torr (4 kPa) nyomáson bepárolvs, 4,6 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonü-amino-3-(2,2-diklór-etil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (l!h vegyület) és trifenil-foszfát ekvimolekuláris keverékét kapjuk. Ezt a keveréket a következő szintézisben további tisztítás nélkül felhasználjuk oly módon, hogy 15 ml vízmentes diklór-metánban feloldjuk és az oldathoz 20 perc alatt —10 °on 1,22 g 85%-os metaklór-perbenzoesav 30 ml diklór-mstánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldhatatlant szűréssel elválasztjuk, a szűredéket kétszer 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 50 kPa nyomáson 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunr, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—12. frakciókat egyesítve és 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, 1,3 g sárga habot kapunk. Ez a termék főleg llf vegyületből áll. Tömegspektrum molekulacsúcs m/e = 578 Proton magmágneses rezonancia spektrum (3)0 MHz, CDCI3, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,10 (dd, J = 5 és 14, 1H, —CH2—CHCI2); 3,66 (dd, J = 7, és 14, 1H, 2. H —CH2—CHCI2); 3,41 és 3,96 (2d, J = 18, 2H, —S(0)CH2—); 4,53 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,78 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,83 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 5,87 (dd, J = 5 és 7, 1H, —CH2CHC12); 6,98 (s, 1H, —CHAr2); 7,2—7,5 (m, 10H aromások); A tisztított 1 lh vegyületet úgy állítjuk elő, hogy ennek a vegyületnek a fentiek szerint trifenil-foszfáttal alkotott ekvimolekuláris keveréke 4,6 g-ját 30 g 0,02—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, diklór-metánnal eluáljuk, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 2—11. frakciókat egyesítve 30 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen újra kromatografáljuk és 50 kPa nyomáson 80:20 térfogatarányú ciklohexán-etil-acetát eleggyel eluálva, 10 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta vegyületet tartalmazó 7. és 8. frakciókat 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk, és csökkentett nyomáson (0,2 Torr, 0,027 kPa) 25 °-on szárítjuk. Tömegspektrum molekulacsúcs m/e = 562 Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,46 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,20 és 3,28 (2dd, J = 9 és 14, 2H, —CH2—CHC12); 3,65 (AB határ, J = 18, 2H, —SCH2—); 5,0 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,25 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,67 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 5,98 (dd, j = 9 és 4, 1H, —CH2—CHC12); 6,95 (s, 1H, —C02CH(C6H5)2); 7,20—7,50 (m, 10H aromások). A 1 lg vegyületet a következő módon állíthatjuk elő. 1,07 g 2-benzhidriioxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinii)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (Ili vegyület) 10 ml etil-acetáttal készült oldatát 25 °-on 5 ml n sósavval együtt egy óra hosszat keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, négyszer 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűréssel elválasztjuk. A szűredékből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és így 1 g terméket kapunk. Infravörös spektruma azt mutatja, hogy ez a termék főleg 1 lg vegyületből áll. Rf értéke = 0,57 (kovasavgél-vékonyrétegen 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva). Infravörös spektrumának (CHBr3 oldatban) jellemző sávjai: 2840, 1785, 1720cm-1. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ként): 1,47 (s, 9H, (CH3)3C—O—); 3,24 és 3,55 (AB, J = 18, 2H, —SCH2—): 3,50 és 3,66 (AB, J = 16, 2H, —CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H, 6—H); 5,25 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,65 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7- H); 6,87 (s, 1H, —C02CH< ; 7,2—7,5 (erős, 10H, aromások); 9,54 (s, 1H, —CHO). A 1 li vegyületet a következő módon állíthatjuk elő. 1,0 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-í-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-én (llj vegyület) 100 mi vízmentes N,N-dimetil-forrnamiddal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 80 °-on melegítjük, majd gyorsan 0,86 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá. A reakciókeveréket 5 percig 80 °-on tartjuk, majd 50 ml etiiacetátba öntjük. 25 ml desztillált víz hozzáadása után a szerves fázist elválasztjuk, négyszer 25 ml desztillált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 00 lib 22
