186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
I 186796 2 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szűredéket 30 °-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, narancs színű hab alakjában 1,10 g, főleg Ili vegyületből álló terméket kapunk. Rf értéke = 0,29 (kovasavgél-vékonyrétegben, 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel). Infravörös spektrum (CHBr3> jellemző sávjai: 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 cm-'. Ultraibolya spektrum látható (etanolban):Aroix = 390 nme = 29000 (c = 2.10“5 mól). Tömegspektrum:molekulacsúcs = 535, jellemző töredék m/e = 378 és 379 (béta-laktám szétválasztás). Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDClj, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, (CHj)jC—OCO—9H); 2,89 (s, 6H, (CHj^N-); 3,17 (AB, J = 14, 2H, —S—CH2— cefem); 5,02 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,27 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 5,60 (d, J = 9, 1H, —OCONH—); 6,71 (d, J = 14, 1H, —CH = CH—N<); 6,49 (d, J = 14, 1H, —CH = CH—NC); 6,95 (s, 1H, —CHíQHjk; 7,2—7,5 (erős, aromások, 10H). _ __ A 11 j vegyűletet úgy állíthatjuk elő, hogy 3,2 g 7- -terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-ént (llk vegyület) 2,1 g difenil-diazometánnal 25—30°-on 16 óra hosszat észterezzük. A kapott terméket 90:10 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegyből átkristályosítva, fehér kristályokként 2,3 g llj vegyűletet kapunk. Olvadáspontja 161 °. Alik vegyűletet 8,28 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énből (111 vegyület) R B. Morin és munkatársai módszere [J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1401 (1969)] szerint állíthatjuk elő. 5,4 g llk vegyületet kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva olvadáspontja 200 “(bomlik). Rí értéke = 0,59 (kovasavgél vékonyrétegben 60:20:1:1 térfogatarányú etilacetát-aceton-víz-hangyasav eleggyel). A 111 vegyűletet úgy állítjuk elő, hogy 16,7 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént (llm vegyület) diazometán dietiléteres oldatával R. B. Morin és munkatársai módszere [J. Amer. Chem. Soc., 91 (6), 1401 (1969)] szerint észterezünk. Fehér kristályok alakjában 13,6 111 vegyűletet kapunk. Olvadáspontja 148 °. Rt értéke = 0,45 (kovasavgél vékonyrétegben 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetáttal eluálva). A llm vegyűletet a következő módon állíthatjuk elő. 307 g nátrium-hidrogén-karbonát 2 liter desztillált vízzel és 2 liter dioxánnal készült oldatában 371 g 7--amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént feloldunk, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 421 g (terc-butil)-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatához. A reakciókeveréket 25 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 2 literre bepároljuk, majd 1 liter etil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk és 1500 ml etil-acetát jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A vizes fázist kétszer egy liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve kétszer 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a szűredékből az oldószert 50 °-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga kristályok alakjában 486 g 7- -terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk. Olvadáspontja 190 ° (bomlik). 12. példa 0,9 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-(2-klór-vinil)-7-[2- -metoxi-imino-2(-2-tritil-amino-4-tiazoIil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bicíklo[4.2.0.]okt-2- -én szín-izomer, E alak (12a vegyület), 0,23 g l-(2,2- -dietcxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin és 0,19 mi N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml N, N-dimetil-formamiddal készült oldatát 25°-on 16 óra hosszat és 60°-on 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük, és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kapott oldatot egymás után kétszer 50 ml telített nátriumklorid oldattal, kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 30°-on, 30 Tor r (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 3 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban lévő O, 04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 50 kPa nyomáson 25:75 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 50 ml-es frakciókat szedünk. A tiszta terméket tartalmazó 19—42. frakciókat egyesítve és bepárolva 0,8 g 2- -ber.zhidriloxi-karbonil-3-{ [ 1 -(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2- -tio-vinil}-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolií)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-1 -aza-biciklo [4.2.0.]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (12b vegyület) kapunk. Ennek a vegyületnek jellemzői azonosak a 9. példában kapott 9b vegyületével. A 9. példa szerint eljárva, majd a redukálás és a vétíőcsoportok eltávolítása után 7-[2-(2-amino-4-tiazo- Iil)-2-metoxi-imíno-acetamido]-2-karboxi-3-[(5,6-dioxo-l-formil-metil-4-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4- -triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (12. vegyület) kapunk. Ennek a terméknek jellemző adatai azonosak a 9. példában leírt 9. vegyületével. A 12a vegyűletet a következő módon állíthatjuk elő. 3/ g 2-benzhidriIoxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-klórvinil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-bicikloí4.2.0]okt-2-én, E alak (12c vegyület) 15 ml acetonitrillel készült oldatához 40°-on 15 perc alatt hozzáadjuk 2,2 g p-toluolszulfonsav-hidrát 15 ml acetonitrillel készült oldatát. Miután 40°-on 30 percig reagáltattunk, a reakciókeveréket 30°-on, 30 Torr (4kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml etil-aeetátban oldjuk, az oldatot kétszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 35°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 25°-on 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 1 óra hosszat szárítva, narancsszínű hab alakjában nyers termékként 2,5 g 7-amino-2-benzhidriloxi-kar-5 10 15 >0 ?5 30 3b 40 45 50 55 60 65 23
