186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
1 186796 2 levő 200 g Merck-fle 0,05—0,02 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 120 mles frakciókat szedünk. A 6—10. frakciókat 30°-on, 20 Torr (2.7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 8,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-2-propil-oxiimino)-2-(2-tritilamino-4- -tiazolil)-acetamido]-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.01okt-2-én, szin-izomert kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3400, 3270, 1790, 1725, 1685, 1525, 1500, 1450, 1380, 1370, 760, 740. B) 9,84 g7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5- -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én E alak (5h vegyület) 170 ml diklórmetánnal készült oldatához 11,66 g 2-[(2-terc-butoxikarbonil-2- -propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tÍazolil)-ecetsav szin-izomert (ezt a vegyületet a 876541 számú belga szabadalmi leírásban közölt eljárással állítjuk elő) és 0,1 g 4-dimetilamino-piridint adunk. Hogy átlátszó olajat kapjunk, 50 ml dimetilformamidot adunk hozzá, 0° és 5° közötti hőmérsékleten hűtjük, és 15 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 4,21 g N,N’-dicklohexilkarbodiimid 50 ml diklórmetánnal készült oldatát. Ezután további 2 óra hosszat 5°-on és 2 óra hoszszat 20°-on keverjük, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml etilacetátban felvesszük, szűrjük, a szűredéket háromszor 100 ml vízzel, kétszer 100 ml félig telített nátriumhidrokarbonát oldattal és kétszer 100 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 4 cm átmérőjű, 70 cm magas oszlopban levő 400 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 80:20 térfogatarányú és 4 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 250 ml-es frakciókat szedünk. A 6—11. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 6,95 g 5a vegyületet kapunk. Ennek a terméknek jellemzői az A) szakaszban kapott 5a vegyületével azonosak. Az 5h vegyület előállítását az előzőekben az 1. példában az Id vegyület előállítására leírt módon hajtjuk végre. 6. példa Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagokként, 3,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarboniI-2-propil)-oxiimino]-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido}-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (6a vegyület), 28 ml dimetilformamidot, 0,37 g 5-merkapto-l-metil-tetrazolt és 0,574 ml N,N-diizopropiletilamint használunk. A reakció után kapott maradékot 2,3 cm átmérőjű, 25 cm magas oszlopban levő 70 g Merck-féle 0,06—0,2 részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 60 mles frakciókat szedünk. A 6—10. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 1,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-[/2-terc-butoxikarbonil-2-propil/-oxiimino]-2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-acetamido) 3-[/l -metil-5-tetrazolil/-2-tio-vi-n!l]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (6b vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 1800, 1730, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1045, 940, 750, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCU, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,44 (s, 9H, -C(CH3H3); 1,58 és 1,60 (2s (6H, (—CH^); 3,93 (s, 3H, >N—CH3); 3,28 és 4,04 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,65 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,24 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,76 (s, 1H, H tiazol); 6,91 (s, 1H, —COO CH<); 7,0 és 7,59 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,9 (d, J = 9, 1H, — CONH—). Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 1,9 g 6b vegyület 17 ml diklórmetánnal és 0,63 ml dimetilacetamiddal készült oldatát és 0,297 ml foszfo! trikloridot használunk. Az 1. példa szerinti reagáltatás után kapott maradékot 1,75 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 40 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 50:50 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát elegygyel eluálunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4—6. frakciókat bepárolva, krém színű hab alakjában 0,83 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-(/2-terc-but-oxikarbonil-2-propil/-oxiimino]2-/2-tritilamino-4- -tiazolil/-acetamido}-3-[/1 -metií-5-tetrazolil/-2-tiovinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szinizomer, E alakot (6c vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 1790, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1370, 750, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, ö ppm-ként, J Hz-ként): 1,43 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,62 és 1,66 (2s, 6H, — N—O—C(CH3)2); 3,6 és 3,7 (2d, J=18, 2H, —S-CH2-); 3,96 (s, 3H, N-CH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,05 (dd, J =4 és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, H tiazol); 6,9 (s széles, 1H, —NH—C(C6H5)3); 6,95 (s, 1H, -COO-CH(C6Hs)2); 7,04 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—S—); 8,23 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—). 0,82 g 6c vegyület 10 ml trifluorecetsawal készült oldatát 20°-on 30 percig keverjük, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml hangyasav és 5 ml víz elegyében oldjuk, 60c-on 30 percig keverjük, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 10C ml etanolban oldjuk, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott száraz szilárd maradékot 8 ml 60°-os etanolban oldjuk, 50 ml dietiléterí adunk hozzá. A kivált terméket szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,34 g 7-{2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-[(2-karboxi-2-propil)-oxiimino]-aietamido}-2-karboxi-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-vmil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, színizomer, E alakot (6. vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3600—2200, 1775, 1675, 1630, 1530, 1385, 990, 950, 700 Froton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d6, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 6H, (—CH3)2); 3,63 és 3,89 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,03 (s, 3H, >N-CH3); 5,23 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,88 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,73 (s, 1H, H tiazol); 6,97 és 7,10 (2d, J = 16, 2H, —CH = = CH—); 7,18 (s, 2H, —NH2); 9,42 (d, J = 9, —CONH—). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
