186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

186796

2

7. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2.69 g 2-benzhídriloxikarbonil-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutoxiimino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5- -tía-I-aza-bicikloí4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7a vegyületj, 30 ml dimetilformamidot, 0,57 g

4-(2,2-dimetoxí-etíl)-5,6-dioxo-3-*ioxo-l,2,4-perhidrotriazint és 0,43 ml N,N-diizopropiletilamint használunk. A reakció után kapott terméket Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografálva és 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva, sárga hab alakjában 2,5 g

2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutiloxiimino)-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-Íl]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7b vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBn), jellemző sávok (cm-1): 3360, 3240, 1800, 1720, 1680, 1585, 1520, 1490, 1450, 1080, 970, 940, 750, 735.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCb, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,4 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,85—2,15 (mt, 2H, —CH2—CH2— —CH2-); 2,3—2,8 (mt, 4H, —CH2-CH2-CH2); 3,42—3,43 (2s, 6H, (—OCHjW; 3,48 és 4,19 (2d, J = 18, 2H, — S—CHz—); 3,9—4,1 (mt, 2H, >N—

—CH2—); 4,66 (t, J = 5, 1H, -CH<§Z); 4,84 (d,

J = 4,1H, 6-H); 5,85 (dd, J = 4és9,1H, 7-H); 6,63 (s, 1H, H tiazol); 6,95 (s, 1H, —COQ—QHsb); 7,08 (d, j = ló, — CH-CH—S—); 7,7 (mf, 1H, —NH-C(QH5)3); 7,96 (d, J = 9, 1H, -CO—

—NH—); 12,35 (mf, 1H, = N—NH—CO— vagy = N—N = C—OH).

Az 1. pél’da szerint eljárva, de kiindulási anyagként

2,37 g 7b vegyíiletet, 40 ml diklórmetánt, 1,55 ml dimetilacetamidot és 0,695 ml foszfortrikloridot használva és a kapott terméket Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografálva és 30:70 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva, krém színű por alakjában 1,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-(l-íerc-buíoxikarbaniÍ-ciklobutiloxiimino)-2-(2-tritilaroino-4-tiazolil)-acetamido] -3 -{[4- (2,2-dimetoxi-etil)-5,ő-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4- -triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikío

[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7c vegyület) kapunk,

infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm->): 3390, 3280, 2840, 1790, 1720, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 950, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, ö ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s, 9H, —C(CH3)3), 2—21,0 (mt, 2H, —CH2—CH2— —CH2—); 2,50—2,7 (mt, 4H, — CH2—CH2— —CH2); 3,45 (s, 6H, (—OCH^); 3,61 (ab határ, 2H, —S—CH2—); 4,03 (d, J = 6, 2H, >N—CH2—); 4,69

(t, J = 6, 1H, —CH<8Z); 5,13 (d, J = 4, 1H, 6-H);

5,98 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,79 (s, 1H, H tiazol);

6.83 (d, J = 15, 1H, —CH = CH—S—); 6,98 (s, 1H, COO—CH(C«H5)2); 8,60 (d, J = 9, 1H, — CO— —NH—); 10,70 (mf széles, 1H, =N—NH—CO— vagy =N—N = C—OH).

18

1,5 g 7c vegyület 15 ml trifluorecetsawal készült oldatát 30 percig 20°-on keverjük, az oldatot 20°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk, a maradékot 50 ml dietiléterrel eldörzsöljük, és szűrőn elvá- 5 lasztjuk. A kapott krém színű szilárd terméket 15 percig 50°-on 15 ml hangyasav és 7 ml víz elegyében melegítjük, majd 30°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároíjuk. A száraz maradékot háromszor 20—20 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor i0 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml acetonban visszafolyatás közben forraljuk. A terméket szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,75 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(l-karb-oxi-ciklobutiloxiimino-)-acetamido]-2-karboxi-3- '5 [(5,6-dioxo-4-formilmetil-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo

[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (7. vegyület) kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): :-° 3400, 3300, 3220, 3100, 2200, 1780, 1715, 1685, 1585, 1535, 1055, 945.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz C‘F3COOD, ô ppm-ként, J Hz-ként): 2,20—2,32 (mt, 2H, — CH2—CH:—eft— ); 2,65—2,95 (mt, 4H, ?5 —CH2—CH2—CH2—); 3,90 (s széles, 2H,

—S—CH2—); 5,20 (s, N—CH2—); 5,40 (d, J = 4, 1H,

6-H); 6,14 (d, J = 4, 1H, 7-H); 7,24 és 7,75 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 7,49 (s, 1H, H tiazol);

no 9,78 (s, 1H, -C^g).

A 7a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő:

4,34 g 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-5- -oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (7d vegyület) 50 ml diklórmetánnal ké' 'j szült oldatához 4,42 g 2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklobutiloxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-ecetsav szinizomert (ezt a vegyületet a 876 541 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő) és 0,25 g 4-dimetilamino-piridint adunk. A reakciókeveréket 5°-on hűt- '■> jük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,69 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 30 ml diklórmetánnal készült oldatát, majd a hőmérsékletet 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) <15 nyomáson bepároíjuk, a maradékot 200 ml etilacetátban felvesszük, kétszer 100 ml vízzel, 100 ml 0,1 n sósavval, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 100 ml vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szűredéket 25°-on 50 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopban levő 180 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 1 liter 70:30 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 60 ml-es £5 frakciókat gyűjtünk. A 6—10. frakciókat 20°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű por alakjában 2,7 g 7a vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3390, 1800, 1720, 1680, 1595, 1495, 1450, 1520, 1370, CO 1190, 1180, 1070, 940, 830, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia skepktrum (350 MHz, CDC13, Ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,92-2,12 (mt, 2H, -CH2-CH2- —CH2—Eni—); 2,40—2,64 (mt, 4H, —CH2— 65 —CH2—CH,—); 2,48 (s, 3H, —CH3 tozil);