186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
t 186796 2 * Két konform forma esetleges jelenléte. 1,15 g 2c vegyület 11,5 ml trifluorecetsawal készült oldatát 20°-on 20 percig állni hagyjuk, majd 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 30 ml dietiléterrel eldörzsöljük és szűréssel elválasztjuk. Az így kapott sárga szilárd terméket 25 ml hangyasav és 5 ml víz elegyében feloldjuk, az oldatot 50°-on 45 percig keverjük, és 20°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 100 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor 25°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A végül kapott száraz maradékot 40 ml acetonban viszszafolyatás közben forralva, forrón szűréssel elválasztva, sárga por alakjában 0,61 g 7-[2-(2-amino-4- -tiazolil)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3 -{[4-(2,3 -dihidroxi-propil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2. vegyület) kapunk. Ennek a vegyületnek a magmágneses rezonancia spektruma az egyik vagy másik alkoholcsoport hangyasavészterének jelenlétét mutatja. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3600—2200, 1775, 1715, 1685, 1635, 1590, 1380, 1200, 945. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO, ô ppm-ként, J Hz-ként): 4,62 (s, = N—O—CH2); 5,25 (d, J = 4, 6-H). 5,85 (dd, J = 4 és 9,7-H); 6,83 (s, H tiazol); 9,55 (d, J = 9, —CO-NH—); 12,62 (s, =N—NH—CO vagy = N—N = C—OH). A 4-(2l,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3- -tioxo-l,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő: 1,12 g nátriumot 50 ml vízmentes metanolban feloldunk, az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 25°-on 10 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-meti!)-tioszemikarbazidot adunk, majd 10 perc alatt, 6,6 ml dietiloxalátot csepegtetünk hozzá, és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk lehűlni és 1 liter dietiléterrel hígítjuk. A fehér szilárd anyagot szűréssel elválasztva és szárítva, 3,7 g terméket kapunk. Ezt a terméket 200 ml diklórmetánban felvesszük, és 10 ml n sósav jelenlétében keverjük. Dekantálás után a folyadékfázist kétszer 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 50 ml diklórmetánban felvesszük, a kristályosodást eldörzsöléssel beindítjuk, és 3 óra hosszat 4°-on hűtjük. Szűréssel elválasztva és szárítva, fehér kristályok alakjában 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l ,2,4-perhidrotriazint kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3600—3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060. Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSOds, ő ppm-ként, J Hz-ként): 1,30 és 1,42 (2s, 6H, >C(CH3)2); 3,95 (m, 2H, —CH20—); 4,50 (m, 3H, —<^HO— és -N—CH—). A 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő: 23,6 g N-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-ditiokarbamidsav-metilésztert (ezt a vegyületet a 4064242 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő), 500 ml vízmentes etanol és 5,6 g hidrazinhidrát keverékét 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 100 ml •dietiléterben felvesszük. A terméket szűréssel elválasztva és a krém színű szilárd anyagot szárítva, 15,2 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-metil)-tioszemikarbazidot kapunk. Olvadáspontja 145°. infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060. Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, CDCh, ő ppm-ként): 1,38 és 1,48 (2s, 6H, >C(CH3)2); 3,72 (dd, J = 5 és 6,2H, —CH2N<); 3,90 (s, 2H, —NH2); 4,10 (dd, J = 6 és 7, 2H, —CH20—); 4,38 (m, 1H, >CHO—); 7,78 (t, J = 5, 1H, —CH2NH—); 7,98 (s, — NH—íj). 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7,18 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritiiamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0jokt-2-én, szin-izomer, E alakot (3a vegyület), 65 ml dimetilformamidot, 0,91 g l-metil-5- -merkapto-tetrazolt és 1,36 ml N,N-diizopropil-etilaraint használunk. A reagáltatás után kapott terméket 3 cm átmérőjű, 48 cm magas oszlopban levő 150 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. 500 ml 80:20 térfogatarányú, 1 liter 60:40 térfogatarányú és 2 liter 40:60 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 17—26. frakciókat 25°-on, 25 Torr (3,3 kPa) nyomáson bepárolva, krém színű hab alakjában 5,01 2-benzhidriloxikarbordl-7-[2-terc-butoxikarboniI-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido] -3-[( 1 -metil-5-íetrazolil)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én, szin-izomer, E alakot (3b vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 1800, 1730, 1685, 1520, 1495, 1450, 1215, 1155, 1095, 1045, 945, 750, 700. Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dí, ö ppm-ként, J Hz-ként): 1,42 (s, 9H, —C(CH3)3); 3,64 és 4,^0 (2d, i = í8, 2H, —SCH2—); 3,98 (s, 3H, >N CH3); 4,53 (s, 2H, = NOCH2—); 5,07 (d, 1 = 4, 1H, 6-H); 5,93 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, H tiazol); 7,07 (d, J= 16, 1H, —CH = CHS-); 8,65 (4,1 = 9, 1H, -CONH-); 8,71 (s, 1H, —NHC(QH5)3). Az 1. példa szerint eljárva, 4,72 g 3b vegyületet 45 ml diklórmetánban és 1,8 ml dimetilacetamidban oldunk, és 0,79 ml foszfortrikloriddal reagáltatunk. A terméket 3 cm átmérőjű, 33,6 cm magas oszlopban levő 100 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 250 ml 80:20 térfogatarányú, 500 ml 70:30 térfogatarányú és 1,5 liter 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálunk. A 3—8. frakciókat bepárolva, sárga hab alakjában 3,45 g 2-benzhidriloxikarboml-7-í2-íerc■butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-vinil]-8-OXO-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] 0kt-2-én, szin-izomer, E alakot (3c vegyület) kapunk. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
