186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

1

186796

2

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 1790, 1730, 1690, 1525, 1495, 1450, 1370, 1290, 1160, 945, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d«, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,44 (s, 9H, —C(CH3)3); 3,64 és 3,87 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (s, 3H, >N-CH3); 4,50 (s, 2H, = NOCH2—); 5,22 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,78 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,77 (s, 1H, H tiazol); 6,94 (s, 1H, —COOCHC); 7,0 és 7,08 (2d, J=16, 2H, —CH = CH—); 7,78 (s, 1H, -NH C(CSHS)3); 9,48 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

3.2 g 3c vegyület 32 ml vegytiszta hangyasavval készült oldatához 10 ml vizet adunk, és 30 percig 50°-on melegítjük, majd 22 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, és a szűredéket 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékhoz háromszor 150 ml etanolt adunk, és mindháromszor 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, és szűréssel elválasztjuk. A kapott sárga szilárd terméket 11 ml trifluorecetsavban oldjuk, az oldatot 20 percig 20°-on tartjuk, majd 30°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml dietiléterben felvesszük, és szűréssel elválasztjuk, mire trifluoracetát alakjában 1,26 g 7-[2- -(2-amino-4-tiazolil)-2-karboximetoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[(l-metil-5-tetrazolil)-2-tio-vinilj-8--oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3600, 2200, 1770, 1715, 1675, 1635, 1560, 1200, 945, 805, 720.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO d«, ö ppm-ként, J Hz-ként): 3,60 és 3,68 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,0 (s, 3H, >N-CH3); 4,59 (s, 2H, =NOCH2—); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,82 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,82 (s, 1H, H tiazol);

6,98 és 7,11 (2d, J = 16, 2H, -CH = CH-); 9,52 (d,

J = 9, 1H, —CONH—).

4. példa

1.2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-[(2-pirimidinil)-2-tio-vinil]-5-tia-l--aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4i vegyület) 15 ml trifluorecetsavval készült oldatát 23 °on 15 percig keverjük. Az oldatot 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 50 ml dietiíétert adunk. A megszilárdult terméket szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és 20°-on, 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd terméket 15 ml hangyasavban oldjuk, 5 ml vized adunk hozzá, és 50°-on 15 percig melegítjük, majd 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot háromszor 50 ml acetonban felvesszük, és mindháromszor 20°-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson beparoljuk. A maradékként kapott szilárd terméket 20 ml vízmentes dietiléterrel eldörzsölve 1 óra hosszat keverjük, és szűréssel elválasztjuk. A terméket hatszor

20—20 ml dietiléterrel mosva, 20°-on, 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 15 óra hosszat szárítva, 0,55 g 7-[2-(2- -amino-4-tiazolil)-2-karboximetoxiimino-acetamido]-karboxi-3-[(2-pirimidiniI)-2-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (1. vegyület) kapunk.

14

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm“1): 3300—3200, 3150, 2100, 1775, 1730, 1680, 1635, 1565, 1550, 1380, 1040, 945.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO dé, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,75 és 3,94 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,63 (s, 2H,

= NOCH2—); 5,26 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,83 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,86 (s, 1H, H tiazol); 7,21—7,53 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,33 (t, J = 5, 1H, pirimidin 4-H); 8,72 (d, J = 5, 2H, pirimidin 3- és 5-H); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

Az 1. példa szerint eljárva, 1,80 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2- -tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[(2- -pirimidinil)-(2-tio-vinil]-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4b vegyület) 20 ml vízmentes diklórmetánban és 0,85 ml dimetilacetamiddal készült oldatát 0,40 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A terméket 1 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő 30 g Merck-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, 60:40 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk, és 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12—22. frakciókat 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,20 g 4a vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3300, 3060, 3030, 2980, 2920, 1780, 1725, 1690, 1560, 1550, 1525, 1450, 1380, 1300, 1245, 1150, 1090, 940, 745, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, DMSO Dí, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,47 (s, 9H, —C(CH3)3); 3,77 és 3,95 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,57 (s, 2H, =NOCH2—); 5,28 (d, J = 4, 1H, 6-H); 5,82 (dd, J = 9, 1H, 7-H); 6,83 (s, 1H, H tiazol); 6,98 (s, 1H, — COOCHC); 7,08 és 7,62 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—); 7,25—7,55 (aromás protonok); 8,73 (d, J = 5, 2H, pirimidin 3- S 5-H); 8,82 (s, 1H, —NH—C(C6Hj)3); 9,58 (d, J = 9, 1H, —CONH—).

1,40 g 2-benzihidriloxikarbonil-7-[2-terc-butoxikar-bonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acet-amido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (4c vegyület) 15 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához nitrogénatmoszférában 20°-on, 2 óra alatt 0,162 g 2-merkapto-pirimidint, majd 0,23 ml diizopropiletilamint adunk. Ezután 100 ml etilacetátot adunk hozzá, a szerves oldatot négyszer 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml, literenként 180 g nátriumkloridot tartalmazó oldattal mossuk. A szerves kivonatot magnéziumszulfáton szárítva, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva és 0,2 Torr (0,03 kPa) nyomáson 15 óra hosszat 20°-on szárítva, sárga hab alakjában 1,40 g 4b vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3300, 1800, 1730, 1690, 1600, 1590, 1565, 1550, 1525, 1495, 1450, 1380, 1065, 945.

5. példa

Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 6,79 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-{2-[(2-terc-butoxikarbonil-2-propil)-oxi-imino]-2-(2-tritilamino-4-triazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5--6

10

15

20

25

30

ii

10

45

50

55

60

65