186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

186796

2

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDCI3 <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,49 (s, 9H, —C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, —CH3); 3,36 és 4,04 (2d,

J = 19, 2H, —SCH2—); 4,44 (d, J = 4,5 1H, 6-H);

5.73 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,81 (dd, J = 4,5 és 9, 1H, 7-H); 6,42 (d, J = 7, 1H, —CH = CH OSO2—); 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH OS02—); 6,89 (s, 1H, —COOCHC); 7,77 (d, J:9, 2H, tozil orto H).

A 29—34. frakciókból 26 g Z és E alak keveréket kapunk.

Végül a 35—58. frakciókból 43 g E alakban levő le vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ként, J Hz-ként): 1,48 (s 9H, (CH3)2C—); 2,46 (s, 3H, —CH3); 3,16 és 3,81 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, 6-H);

5.73 (d, J = 9, 1H, —CONH—); 5,8 (dd, J = 9 és 4,5, 1H, 7-H); 6,83 (d, J = 13, 1H, —CH = CH OS02—);

6,83 (s, 1H, —COOCH—); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OS02—); 7,73 (d, J = 9, 2H, tozil orto H).

Az If vegyület E és Z alakjainak keverékét a következő módon állíthatjuk elő:

113,7 g 2-benzidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxikarbonil-amino-3-(2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2.0]okt-2-én E alak (lg vegyület) 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 50 ml hangyasav 500 ml vízzel készült oldatát. A homogén oldatot 20°-on 20 percig keverjük, majd 20°-on, 20 Torr nyomáson térfogatának egynegyedére bepároljuk. A maradékhoz 2 liter etilacetátot adunk, kétszer 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 500 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, megszűrjük, és a szűredéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott 112,4 g nyers terméket 250 ml vízmentes piridinben oldva, 5°-on 57,2 g tozilkloriddal reagáltatjuk. Miután az oldatot 30 percig 5°-on és 1 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, 1 liter tört jég-víz keverékébe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az oldhatatlan 300 ml desztillált vízzel mossuk. A pépes terméket 200 ml etilacetátban oldva, kétszer 750 ml n sósavval, kétszer 750 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és négyszer 750 ml vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva és 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, barna hab alakjában 121 g, főleg If vegyületből álló (E és Z alakok keverék) nyers terméket kapunk.

Az lg vegyületet az alábbiakban all, példában a Ili vegyület előállítására leírt módszer szerint állítjuk elő.

2. példa

Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 11,04 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2a vegyület), 50 ml dimetilformamidot, 2,72 g (2,2-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-per-hidrotriazint és 1,84 ml N,N-diizopropiletilamint használunk. A kapott terméket 6 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, és 4 liter 20:80 térfogatarányú ciklohexán etilacetát elegygyel, 2 liter etilacetáttal és 2 liter 90:10 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel 40 kPa nyomáson eluálunk, és 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 14—48.

10 frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, világos barna hab alakjában 2,41 g 2-benzhidriloxikarboniI-7-[2-terc-butoxikarboniI-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-3-{[(2,2-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro- 15 -1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l--aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (2b vegyületet) kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3380, 3240, 1800, 1720, 1680, 1590, 1525, 20 1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 750, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13, <5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,40 (s, 9H, —C(CH3)3); 1,30 és 1,45 (2s, 6H, (—CH3)2); 3,32 és

4,10 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,70—4,00 (mt, 26 2H, — CH2—O—); 4—4,2 (mt, 2H, >N—CH2); 4,40

(mt, 1H, —CH^°~ ); 4,68 (mf, 3H,

N CH2-O—

= N—O—CH2-------+ 6H); 5,87 (mt, 1H, 7-H); 6,71 (s,

■30 1H, H tiazol); 6,82 (d, J = 16, 1H, —CH = CH—S—); 6,95 (s, 1H, —COO—CHíQHsh); 7,64 (mf, 1H, —NH—CfQH^); 8,28 (d, J = 9, — CO—NH—); 11,90 (s széles, 1H, =N—NH—COvagy =N—N = C—OH).

Az 1. példához hasonló módon eljárva, 2,38 g 2b Ki vegyület 15 ml diklórmetánnal és 0,8 ml N,N-dimeti!acetamiddal készült oldatát 0,35 ml foszfortrikloriddal reagáltatjuk. A kapott maradékot 4 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk, -*u és 2 liter 35:65 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel 40 kPa nyomáson eluálva, 125 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4—10. frakciókat 25°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában

1,17 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-terc-butoxi-kar- 4 íj bonil-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-(-{[(2,2,-dimetil-4-dioxolanil)-4-metil-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot kapunk.

r.o Infravörös spektrum (CHBr3), jellemző sávok (cm-1): 3390 + 3260, 1790, 1725, 1680, 1585, 1530, 1495, 1450, 1370, 1070, 1045, 940, 760, 740, 700.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350 MHz, CDC13 ö ppm-ként, J Hz-ként): 1,42 (s, 9H, t-.i. —C(CH3)3); 1,32 és 1,45 (2s, 6H, (—CH3)2); 3,58 és 3,62 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,77 és 3,95 (2 mt, 2H, — CH2—O—); 4,13 (mt, 2H, >N—CH2—); 4,43

(mt, 1H, ); 4,70 és4,78 (2d, J= 16,

60 2H, =N—OCH2—); 5,l(T(d, J = 14, 1H, 6-H); 5,86 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,78* (2d, J = 16, 1H, —CH = CH-S—); 6,82 (s, 1H, H tiazol); 6,96 (s, 1H, —COO—CH(C3Hí)2); 8,78 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—); 11,02 (s széles, 1H, =N—NH—CO— vagy =N—N = C—OH).

12