186789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú foszfolipidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186789 A 2009341 sz. NSZK-beli közzétételi irat a 3-oktadeciIoxípropanol-(l)-foszforsav-monokolinésztert mint immunológiai adjuvánst, a 2009342 sz. NSZK- beli közzétételi irat ennek 2-hidroxiszármazékát mint a szervezet természetes ellenállóképességének növelésére alkalmas szert, a 2619686 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat ennek 2-metoxiszármazékát mint daganatellenes szert igényli. Végül a 2619715 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozafali iratban a dodecíloxipropilfoszforilkolint „tumorantigén” anyagként írják le. Azt találtuk, hogy az egyik alkilezett merkapto-, szulfinií- vagy szulfonilcsoporttal szubszíituált alkanolfoszforsav-monoammóniumalküészterek szintén kancerosztatikusan hatnak, a fent említett foszfolipidekkel szemben azonban nem okoznak thrombocytaaggregációt. A találmány tárgya eljárás az I általános képletü vegyületek — a képletben X jelentése vegyértékkötés, oxigén- vagy kénatom, szulfínil- vagy szulfonilcsoport, aminokarbonil-, 3—8 szénatomos cikloalkilén- vagy feniléncsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 1—18 szénatomos, adott esetben fenil-csoporttal vagy 1—20 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telitett vagy telítetlen, 1—18 szénatomos, adott esetben fenil-, 1—20 szénatomos alkoxi- vagy (1—20 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkilénlánc, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, olyan 2—8 szénatomos alkilénlánc, amely egy cikloalkángyűrű részét is képezheti és amely adott esetben egy vagy több hidroxilcsoporttal, fenil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, 1—20 szénatomos alkil-merkapto-, adott esetben rövidszénláncú alkánszulfonsawaí acilezett amino- vagy 1—20 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, mimellett e szubsztituens is fenil-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy — adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített — karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, R« jelentése egyenes- vagy elágazó szénláncú, 2—4 szénatomos alkilénlánc, R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 0, 1 vagy 2 —, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására. Az Rs szubsztituensben az alkilcsoport jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport. Az alkoxi-, alkoxi-karbonil-, alkil-merkapto-csoportok általában 1—6 szénatomosak, de 20-ig terjedő szénatomosak, például oktadecil-merkapto-, tetradecil-oxioktil-merkapto-csoportok is lehetnek. Az X szubsztituens cikloalkilén-csoportja alatt 3—8 szénatomos, különösen ciklopropil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoportot értünk. Az X szubsztituens cikloalkiléncsoportja alatt 3—8 szénatomos, különösen ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot értünk. A cikloalkán gyűrű, amely az R3 szubsztituens része is lehet, előnyösen ciklopentán-, ciklohexán- vagy cik-2 loheptán gyűrű, amely még valamely rövid szénláncú alkilcsoporttal is szubsztituált lehet. Az Ri— X—R2 csoport jelentése abban az esetben, ha X jelentése vegyérték-kötés, 20-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen alkillánc. Egyenes szénláncú csoportként előnyösen az eikozil-, oktadecil-, heptadecil-, hexade- CÜ-, tetradecil-, doecil-, koktilcsoport jön számításba. A telítetlen csoportok legfeljebb 4 kettős kötést tartal'ö mazhatnak, előnyösen azonban 1 vagy 2 kettőskötést tartalmaznak. Az R3 csoport előnyösen olyan —CH2—CH2—CH2- csoport, amelynek középső —CH2-csoportja egy vagy két alkoxi-, alkílmerkapto-, vagy hidroxilcsoporttal «' h szubsztituált, és adott esetben 1-es valamint 3-as helyzetű szénatomján alkilcsoportokkal szubsztituált is lehet, mimellett ezek gyűrűt is alkothatnak. Az Rt szubsztituens jelentése előnyösen —CH2—CHí-csoport. ?() Különösen előnyös I általános képletü vegyületek az olyan propanol-(l)-, ill. propántiol(l)-foszforsav-monokolinészter-származékok, amelyek a propanol 3-helyzetében alkílmerkapto-, alkánszulfinil- vagy alkánszulfonilcsoporttal szubsztituáltak, és adott eset- 2b ben a 2-helyzetben is szubsztituálva vannak. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely II általános képletü vegyületet — a képletben Rj, R2, Ra, X, Y és n jelentése a fenti — vagy a) III vagy Illa általános képletü vegyülettel reagálta- 2(1 tunk — ahol Rt jelentése a fenti — valamely savmegkötőszer jelenlétében, és III általános képletü vegyület használata esetén a reakcióterméket szelektíven hidrolizáljuk és a megmaradt brómatomot — adott esetben alkilezett — ammóniumcsoportra cseréljük, Illa általános képletü vegyület használata esetén pedig a reakcióterméket közvetlenül — adott esetben alkilezett — ammóniával kezeljük vagy b) IV általános képletü vegyületté — ahol R(, R2, R3, Y, X és n jelentése a fenti és Z jelentése hidroxilcso-1 port, klór- vagy brómatom — alakítunk át, és ez utóbbit valamely V általános képletü vegyülettel reagáltatjuk — ahol Rt és Rj jelentése a fenti és Hal'jelentése klorid-, bromid- vagy jodidon- savmegkötőszer vagy aktiváló reagens jelenlétében és a terméket kívánt esetben belső sójává, kvaterner sójává vagy gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk és adott esetben oxidáljuk. A műveleteket önmagukban ismert módon hajtjuk végre. Az a) eljárást általában úgy hajtjuk végre, hogy II általános képletü alkanolt, ill. alkántiolt III általános képletü bróm-alkanol-foszforsav-monoészter-dikloriddal reagáltatunk savmegkötőszer, így például trietilamin jelenlétében vízmentes, közömbös oldószer,i, ben, mint például klórozott szénhidrogénben vagy toluolban, a fagypont körülitől szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. A nyert foszforsavdiészter-monoklorid szelektív hidrolízisét direkt úton, kétfázisú elegyben, vizes káliumklorid hozzáadása útján 0 °C■Aj tói 50°C-ig terjedő hőmérsékleten érjük el. A megmaradt brómatom adott esetben alkilezett ammóniumcsoporttal történő helyettesítésére az ammóniát vagy alkilamint olyan közegben oldjuk, amely mind a foszforsavdiésztert, mind az ammóniát elég jól oldja .... (e célra különösen acetonitril- vagy rövidszénláncú al
