186789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú foszfolipidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186789 kohol klórozott szénhidrogénnel képezett elegye alkalmas), és a reakciót 20—70 °C-on tesszük teljessé. Illa általános képletű vegyület felhasználása esetén a reakcióterméket közvetlenül — adott esetben alkilezett — ammóniával kezeljük. A maradék halogenidionok eltávolítását előnyösen rövidszénláncú alkoholban ezüstacetáttal vagy ezüstoxiddal végezzük. Számos közbenső és végtermék tisztítható kényelmesen oszlop-kromatográfiásan szokásos eluálószerekkel, mint pl. éterrel, ligroinnal, klórozott szénhidrogénekkel, rövidszénláncú alkoholokkal vagy ezek elegyével szilikagélen, mimmellett betainszerű végtermékek esetén célszerűen kevés vizet is adunk az eluálószerhez. A b) eljárásnál abban az esetben, ha Z jelentése klór- vagy brómatom, akkor a II általános képletű vegyület IV általános képletű foszforészterdihalogeniddé történő átalakítását iners, vízmentes oldószerben, mint pl. halogénezett szénhidrogénben savakceptor, előnyösen piridin vagy kinolin jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióhőmérsékletet 0 °C és 40 °C között választjuk meg. A termék izolálható vagy izolálás nélkül alakítható át alkilammónium-alkanolhalogenidekkel vagy ammónium-alkanolhalogenidekkel további mennyiségű piridin vagy kinolin hozzáadása mellett 0—40 °C közötti hőmérsékleten a kívánt végtermékké. Ehhez oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, acetonitrilt vagy triklóracetonitrilt használunk. Abban az esetben, ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a IV általános képletű vegyület a megfelelő foszforészterdihalogenid hidrolízise vagy a megfelelő foszforészterdifenilészter hidrogenolízise útján állítható elő. A további, V általános képletű vegyülettel történő reakcióját szulfonsav-halogenid, mint p-toluolszulfoklorid vagy tri-izopropil-benzolszulfoklorid jelenlétében végezzük. Oldószerként piridint tartalmazó dimetilformamidot vagy csak piridint használunk. A reakcióhőmérséklet általában 0 °C és 40 °C közötti. A kiindulási anyagként használt II általános képletű alkilezett merkaptoalkanolok szintén új vegyületek és könnyen előállíthatók halogénalkánok merkaptokarbonsavakkal vagy -észterekkel valamely savmegkötőszer, mint pl. nátriumalkoholát jelenlétében rövidszénláncú alkoholban végzett reakciója vagy merkaptoalkánok a, /(-telítetlen karbonsavakra vagy -észterekre valamely rövidszénláncú alkoholban bázikus katalízis mellett végzett addicionálása és ezt követő redukálószeres kezelése — mint pl. nátriumbórhidriddel rövidszénláncú alkoholban vagy lítiumalumíniumhidriddel absz. éterben végzett kezelése — útján. A II. általános képletű vegyületek egy további előállítási módja abban áll, hogy merkaptoalkánokat reaktív csoportot, mint pl. halogénatomot vagy szulfonsavcsoportot hordozó alkanolokkal reagáltatunk vagy halogénalkánokat valamely savmegkötőszer, mint pl. káliumhidroxid vagy alkoholos nátriumalkoholát jelenlétében merkaptoalkoholokkal reagáltatunk vagy valamely merkaptoalkánt bázis jelenlétében és peroxid-katalízis mellett valamely telítetlen alkoholra addicíonálunk. A II általános képletű tiolok önmagában ismert módon állíthatók elő II általános képletű alkoholokból például úgy, hogy a II általános képletű alkoholból halogenidet vagy szulfonátot állítunk elő, ezt tiokartamiddal reagáltatjuk és a képződött izotiouróniumsót lúggal hasítjuk el. Megsavanyítás útján a kívánt II általános képletű tiolt kapjuk meg. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az I általános képletű vegyületek számos sztereoizomerjének előállítására, amelyek pl. az aszimmetriás szénatomok, a szulfóxidcsoport vagy a cisz-transz izoméria következtében képződnek. Az egyetlen keverékben képződő komponensek elválasztása önmagában ismert módon történik. A farmakológiailag elviselhető sókat a szokásos módon nyerjük pl. úgy, hogy az I általános képletű vegyületeket nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, mint pl. sósavval, kénsavval, foszforsavval, brómhidrogénnel, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsawal, maleinsavval vagy borostyánkősavval semlegesítjük. A találmány szerint új, I általános képletű vegyületek és sóik mint hatóanyagok folyékony vagy szilárd alakban, enteriálisan vagy parenteriálisan adagolhatók. E tekintetben minden szokásos gyógyszerkészítmény-alak szóbajöhet, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. Injekciós oldat-közegként előnyösen vizet alkalmazunk és ez a közeg az injekciós oldat gyártásnál szokásos adalékanyagokat, mint stabilizáló, oldódást elősegítő szereket és pufferanyagokat tartalmaz. Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- és citrát puffer, etanol, komplexképző anyagok (mint etiléndiamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói), nagymolekulás polimerek (mint folyékony polietilénoxid), amelyek a viszkozitás szabályozására szolgálnak. Az injekciós oldatok készítésére használt folyékony hordozóanyagoknak sterileknek kell lenniük és azokat előnyösen ampullákba töltjük le. Szilárd hordozóanyagként alkalmasak pl. a keményítő, laki óz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzitásfokú kovasav, nagyobb molekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kálciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati zsírok és növényi olajok, szilárd nagymolekulás polimerek (mint polietilénglikolok); orális adagolásra szánt készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. A dózis különféle tényezőktől, mint adagolási mód, fajta, életkor, és/vagy egyéni állapot függhet. A naponta adagolható dózismennyiség kb. 0,05—100 mg/testsúly kg. A találmány szerinti eljárással előállítható, előnyös vegyületek a példákban szereplő és az igénypontokban megnevezett vegyületeken túlmenően a következő észterek: 1. 3-hexadecilmerkapto-2-etoxipropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 69 °C zsugorodás, 238—243 °C bomlás; 2. 2-hidroxi-3-oktadecilmerkapto-propanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 69 °C zsugorodás, 250—255 °C bomlás; 3. 2-metoxi-3-[8-(4-oktilciklohexil)-oktilmerkapto]-ptopanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; viaszszerű anyag, bomlás: 245 °C; 4. 3-heptadecilmerkapto-2-metilpropanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 74 °C zsugorodás, 250—254 °C bomlás; 5. cisz-3-hexadecilmerkaptociklohexanol-(l)-foszforsav-monokolinészter; olvadáspont: 65 °C zsugorodás, 240—252 °C bomlás; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
