186785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-2-metil-n-2-piridil-2h-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid előállítására
1 186785 pl. nátrium-2-meíoxi-etilátíaI reagált atjuks hogy ezáitál elkerüljük az át észt erezôd ést. A metilezést valamely metilezőszerrel, mint pl. dimetil-szulfáttal, vagy metil-halogeniddel, előnyösen metil-jodiddal végezzük, valamely inert oldószerben, igy egy rövidszénláncú ketonban, rövidszénláncú alkanolban, formamidban, dimeíil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban. A fenti reakcióút kiinduló vegyületeként használt szaeharm-2-ecetsav-észtert szacharinból és klór-ecetsav-{2-metoxi-etil)-észterből állítjuk elő a megfelelő metil-észter előállításának analógiájára [Chem. Bér. 30 p. 1267 (1897)], vagy kevésbé közvetlen úton az említett metilésztert szacharin-ecetsavvá hidrolizáljuk, majd azt 2-metoxi-etanolIal kapcsoljuk a savkloridon keresztül, Klór-ecetsav-(2-meíoxi-eül)-észter 11,2 g (0,10 mól) 2-klór-acetil-klorid 15 ml dikíórmetánnal készített oldatát —-5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten tartva cseppenként 8,0 g (0,11 mól) piridin és 7,6 g (0,10 mól) 2-metoxi-etanol 35 ml diklórmetánnal készített hideg oldatához csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután 50—50 ml vízzel kétszer kirázzuk, az egyesített vizes részeket 50 ml kloroformmal mossuk. Az eredeti szerves oldatot és a vele egyesített kloformos kivonatot 50 ml 5%-os réz-szuifát-oldattal mossuk. Az 5%-os rézszulfátos részt 25 ml kloroformmal kirázzuk és a szerves részt egyesítjük az előzőekben kapott szerves oldattal, végül ezt 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, aktív szénnel és vízmentes magnézium-szulfáttal kezeljük, szűrjük és az oldószer ledesztillálása után a terméket desztilláljuk. Ily módon 14,1 g kiórecetsav-2-metoxi-etil-észterhez jutunk, amelynek forráspontja 80—82 °C. 3-Oxo-2H-l,2-benzotiazolin-2-ecetsav-l,l-dioxid--(2-metoxi-etil)-észter Szacharin-2-eceísav-(2-metoxi-eiil}-észte/ 18 g (0,008 mól) szacharin-nátrium-sót és 13,4 g (0,088 mól) kíór-ecetsav-(2-rnetoxi-etil)-észtert 40 ml dimetil-formamidban feloldva 120 °C-on keverünk 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és 100 ml vízre öntjük, majd 5—10 °C-os hőmérsékleten fél óráig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 23,2 g (90%) szacharin-2-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észterhez [VIII képletű vegyület] jutunk, melynek olvadáspontja 91—92 °C. (m/e 229; ÍR, (KBr) 2985 cm-1) (2-Metoxi-etil)-4-hidroxi-2h-l,2-benzotiazin-3- -karboxilát-I,l-dioxid [(IX) képletű vegyület] Nyílt lánggal kiszárított, szárított nitrogénatmoszférában tartott lombikba 72,9 mi (0,924 mól) 2-metoxi-etanolt adunk. Keverés közben a hőmérsékletet 25 °C és 45 °C között tartva, 10,6 g (0,463 mól) pentánnal mosott, csipesszel laposra formált fémnátriumot adagolunk az oldathoz 2 óra alatt. Egy órai kevei ? rés után további 10 ml 2-metoxi-etanolt adunk a reakcióelegyhez és 57 °C-ra melegítjük. Lassú hűtés során az oldat megszilárdul. A reakcióelegyet 75 ml vízmentes dirnetil-szulfoxiddal hígítjuk és a visszamaradt nátriumdarabkákat mechanikusan távolítjuk el. 50 g (0,167 mól) szacharin-2-ecetsav-(2-metoxi-etil)-észter 70 ml vízmentes meleg dimetil-szulfoxiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 276 m tömény sósav és 1,84 1 víz oldatával befagyasztjuk, eközben jegesvizes hűtéssel és az adagolás sebességével a hőmérsékletet 20 °C és 25 °C között tartjuk. A kapott félszilárd anyag egy óra alatt 6 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten megszilárdul, szűrés és vízzel 'aló mosás után levegőn szárítjuk. Ily módon 32,6 g az elméleti hozam 66%-a), 120-—122 qC-on olvadó ;2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karbo diát-1,1-dioxidot nyerünk [ÍR(KEr) 3,448, 3,226 cm-1]. (2-Metoxi-eül)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-i arboxiláí-1,1-dioxid [(I) képletű vegyület] A 31,0 g (0,1035 mól) (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2H-1,2-be izotiazin-3-karboxilát-1,1-dioxidot 230 ml acetonban feloldunk és az oldatot 10 °C-ra hűtjük le. 21,9 g .0,155 mól) metil-jodidot adunk hozzá, majd cseppet ként 103,5 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (körülbelül 45 perc alatt), ezt követően 2 órán át 35 °C-on és 16 órán át 39—40 °C-on melegítjük. A reakcióéit gyet szobahőmérsékletűre hűtjük, 200 ml aceíonnal hígítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson köiülbelül 50 ml térfogatúra töményítjük. A kivált anyagot kiszűrjük, jeges vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 29,26 g (az elméleti hozam 90%-a), 106—107 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet nyerünk; (m/e 313; IV(KBr) 3345, 2941, 1( 84, 1351, 1053 cm-'. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül a 2. példával szemléltetjük. I. példa 4-(2- metoxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2- benzotiazin-3-karboxamid-1, l -dioxid (VII) képletű vegyület Nyílt ánggal megszárított, nitrogénatmoszférában tartott lombikba 1,814 g (5,47 millimól) piroxikám 13 ml vízmentes dimedl-formamiddal készült oldatát töltjük. Lassan, kis részletekben hozzáadunk 0,131 g (5,47 millimól) nátrium-hidridet és a kapott elegyet 40—45 cC-ra melegítjük, kb. 3 óra alatt a nátriumhidrid teljesen elreagál. Ekkor 1,0 ml (0,94 millimól) 2-metoxi-etiI-kloridot és 0,821 g (5,47 millimól) nátrium-jodiríoí adunk a reakcióelegyhez és 89 °C hőmér -5 Í0 15 20 25 30 35 40 45 5C 5E 60 65 3
