186785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-2-metil-n-2-piridil-2h-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid előállítására
I 186785 sékletre melegítjük, majd 51 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet 50 g jéggel hígítjuk, majd 10—10 ml diklór-metánnal ötször kirázzuk. Ai egyesített szerves részeket 15—15 ml vízzel kétszer, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat (súlya: 1,44 g) dietiléterreí eldörzsöljük, ily módon 0,84 g szilárd anyagot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk (súlya: 0,57 g). Az átkristályosított anyagot 13,5 g szilikagélen kromatografáljuk, az oszlopot metanol, ciklohexán és etil-acetát 2:3:6 arányú elegyével eluáljuk, a kromatografálást vékonyréteg-kromatográfiásan követjük ugyanezzel a futtató eleggyel, előhívás: foszfor-molibdénsawal. Az első, tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot széntetrakloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,31 g cím szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 155—157 °C Metanol : ciklohexán : etil-acetát 2:3:6 elegyében az Rt érték=0,5, xilol: metanol: víz 10:4:3 elegyben az Rf érték = 0,4. PMR-spektrum (CDCh): 3,15 (s, 3H); 3,35 (s, 3H); 3,68 (s, 2H); 4,23 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (s, 5H); 8,9 (s, 2H); 10,2 (széles s, 1H). 2. példa 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin--3-kaboxamid-I,l-dioxid (piroxikám), (II) képletű vegyület Egy 1 literes, csepegtető tölcsérrel, és visszafolyató hűtővel ellátott lombikban 28 g (0,089 mól) (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot és 9,25 g (0,098 mól) 2-amino-piridint 500 ml xilolban feloldunk. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatással forraljuk és a xilolt körülbelül 100 ml/óra sebességgel ledesztilláljuk, közben xilol becsepegtetésével az oldat térfogatát állandó szinten tartjuk. Kb. 6 óra után a fejhőmérséklet, amely addig 134 °C volt, 142 °C-ra emelkedik és a desztillátum hányada lelassul. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és a kivált anyagot kiszűrjük, hexánnal mossuk és 45 °C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. 28,5 g (az elméleti hozam 96%-a) 167—174 °C hőmérsékleten olvadó piroxikámot kapunk. A terméket nagy felbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, pH = 7,5-re citromsavval beállított 0,1 mólos dinátrium-hidrogén-foszfát-oldat és metanol 60:40 arányú elegyét használjuk eluensként. Micro-Bonda pák Ct8 " tölteten (a Waters Associates cég védjegyzett terméke a nagy felbontású folyadék-kromatografáláshoz használt szabványos kolonnatöltet, amely sziloxi-csoporttal (N3SiO-) helyettesített szilikáttal bevont kis méretű üveggömbökből áll). Az alkalmazott körülmények 1 >J között a piroxikám retenciós ideje 6 perc, a potenciális szennyező 04-(metoxi-etil)-piroxikám (1. példa vegyülete) retenciós ideje 16,5 perc. A 2. példa szerint előállított piroxikám semmilyen szennyezést nem tartalmaz. ' A fentiek szerint előállított piroxikám átkristályosítását a következőképpen végezzük: 25 g-ot 190 ml dimetil-acetamidban feloldunk, 75—80 °C közötti hőmérsékleten 1,26 g aktív szénnel kezeljük, majd diatóma-földön átszűrjük és 55 ml forró dimetil-acetamiddal mossuk. 173 ml víz és 173 ml aceton 5—10 °C-os 1 everékéhez adagoljuk lassan a szénnel kezelt oldatot és a kapott kristályokat 0 és 5 °C közötti hőmérsékletín 5 percen át keverjük. Az átkristályosított piroxi- 1 ámot kiszűrjük, 154 ml hideg metanollal mossuk. Ily módon 18,75 g (az elméleti hozam 75%-a) piroxikámot kapunk, amely az autentikus piroxikámmal azor os (IR nujol). Szabadalmi igénypontok 1. Javított eljárás a (III) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1- dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) képler ű (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiarin-3-karboxilát-l,l-dioxidot inert szerves oldószerben 115 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten a reakció befejeződéséhez szükséges ideig 2-amino-piridinnei eagál tatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási nódja a (II) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)- 2H-1,2-benzotiazin-3- karboxamid-1,1 -dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy oldószerként xilolt rasználunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatoütási módja a (II) képletű 4-hidroxi-2-metil-N-(2-piriiil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakció folyamán keletkező 2-metoxi-etanol-mellékterméket az oldószerrel való együttes desztillálással távolítjuk el. 3 db ábra 4
