186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

I

186781

2

így például az alábbi acetálok és ketálok alkalmazásával :

N-metil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; N-etil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; N-propil-amino-acetaldehid-dietil-acetál; a következőkben felsorolt termékeket állíthatjuk elő:

1 -metil-2-( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 158—160 °C;

1 -etil-2-( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 174—175 °C;

l-propil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 123—124 °C.

2. példa

I-Etil-2-(l,4-benzodioxán-2-U)-imidazol-hidroklorid

A) 1,25 g (5 mmói) 2-(l,4-benzodioxán-2-íl)-imidazol-hidrokloridot feloldunk 20 ml dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 0,58 g (12 mmól) 50%-os nátrium-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 1,09 g (7 mmól) etil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 percig 60 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és szilárd maradékká bepároljuk. Ezt a szilárd anyagot metanolos hidrogén-kloridban oldjuk, majd a kristályosodás megindítására étert adunk hozzá A kapott sót izopropanol-éter-elegyből átkristályosít juk és így 0,54 g l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il)-imida zol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 174—175 °C.

Az etil-jodid helyett más alkil-jodidot, például metil-jodidot, n-propil-jodidot vagy terc-butil-jodidot i: használhatunk.

3. példa

A 2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol átalakítása hidrokloriddá

1,0 g 2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 20 ml metanollal készített oldatához metanolos hidrogénklorid-oldatot adunk, 3%-os feleslegben. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert adunk, amíg a csapadék - képződés teljessé válik. A terméket szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, levegőn szárítjuk és metanolaceton-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2-(l,4- -benzodioxán-2-(l,4-2-il-metil)-imidazol-hidroklor - dot kapunk, melynek olvadáspontja 221—224 °C (bomlás).

Hasonló módszerrel valamennyi szabad bázis alak - jában levő (I) általános képletű vegyületet át lehet alakítani savaddíciós sóvá, ha azokat a megfelelő savak kal kezeljük. Ilyen savak például a hídrogén-kloric , hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsa' , ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsa'’, malonsav, borostyánkősav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsa', mandulasav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav :s hasonlók.

4. példa

Az l-etil-2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metilJ-imidazol felszabadítása

1.0 g 1 -etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol--hidrokloridot 50 ml éterben szuszpenzálva feleslegben levő, híg vizes kálium-karbonát-oldattal addig keverünk, amíg a só teljesen feloldódik. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 1 -etil-2-( 1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja 77—78 °C.

Ugyanezzel a módszerrel a többi (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit is át lehet alakítani a megfelelő szabad bázisokká.

5. példa

Az I-etH-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol savaddíciós sóinak közvetlen átalakítása más savaddíciós sókká

1.0 g l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-iI-metiI)-imidazólium-acetátot feloldunk 50 ml 50%-os vizes kénsavban, majd az oldatot szárazra pároljuk. A terméket etanolban szuszpendáljuk, majd szűrjük és levegővel történő szárítás után metanol-aceton-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon di-[l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil-)-imidazólium]-szulfátot kapunk, melynek olvadáspontja 115—116 °C.

Hasonló módszert alkalmazunk, de kénsav helyett foszforsavat vagy salétromsavat használunk. így kapjuk az l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazólium-dihidrogén-foszfátot, melynek olvadáspontja 180—182 °C, illetőleg az l-etil-2-(l,4-benzodioxán-2- -il-metil)-imidazólium-nitrátot, amely 98—99 °C-os olvadásponttal rendelkezik.

A következő 6—9. példában a hatóanyag mindenütt 2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-hidroklorid, ami helyett más (I) általános képletű vegyületeket, illetőleg ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is alkalmazhatjuk.

6. példa

Orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény

A készítmény összetétele súlyszázalékban kifejezve: 1 Hatóanyag 95%

Tejcukor 5%

A két komponenst megőröljük, összekeverjük és kapszulákba töltjük. Egy kapszula 100 mg-ot tartalmaz, ami megközelítően egy teljes napi dózisnak felel meg.

7. példa

Orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény A készítmény összetétele súlyszázalékban kifejezve:

Hatóanyag 56,7%

Magnézium-sztearát 0,9%

Keményítő 8,6%

Tejcukor 32,9%

PVP (polivinilpirrolidin) 0,9%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6