186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186781 2 A felsorolt komponenseket összekeverjük és oldószerként metanolt használva granuláljuk. Szárítás után az anyagból megfelelő tablettázógéppel tablettákat sajtolunk, melyek egyenként 200 mg hatóanyagot tartalmaznak. 8. példa Parenterálisan alkalmazható intravénás gyógyszerkészítmény A készítmény összetétele: Hatóanyag 0,25 g Propilén-glikol 20 g Polyethylene glycol 400® 20 g Polysorbate 80® 1 g 0,9%-os nátrium-klorid--oldat q.s. ad 100 ml A hatóanyagot feloldjuk a propilén-glikol, a Polyethylene glycol 400 és a Polysorbate 80 elegyében. Ezután a szükséges mennyiségű 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot adjuk hozzá keverés közben, hogy 100 ml I.V. injekciós oldatot kapjunk. Ezt 0,2 mikronos membránszűrőn keresztül szűrjük és steril körülmények között adjusztáljuk. 9. példa Szuppozitórium készítése A készítmény összetétele súly %-ban kifejezve: Hatóanyag 1,0% Polyethylene glycol 1000® 74,5% Polyethylene glycol 4000® 24,5% A komponenseket keverés közben gőzfürdőn öszszeolvasztjuk, majd az ömledékből megfelelő öntőformák segítségével egyenként 2,5 g súlyú kúpokat öntünk. 10. példa Szembe csepegtethető topikális gyógyszerkészítmény A készítmény összetétele százalékban kifejezve: Hatóanyag 0,10% Benzalkónium-klorid 0,02% EDTA 0,01% Fenil-etanol 0,25% Bórsav 1,62% Nátrium-hidroxid a pH beállításához Víz q.s. ad 100 ml Az első négy komponenst a teljes térfogat eléréséhez szükségesnél kevesebb vízben feloldjuk és az oldat pH-ját 7,4-re beállítjuk. Az oldat térfogatát ezután vízzel 100 ml-re egészítjük ki. 11. példa A pre- és posztszinaptikus a-adrenoceptor blokkoló hatás vizsgálata Kísérleti módszer: Patkányok izolált ondóvezetékének kontralaterális, prosztatái és mellékherei szakaszát egymástól függetlenül oxigénezett Krebs-féle hidrogén-karbonát-szervfürdőkben függesztettük fel, 37 °C hőmérsékleten. A vizsgálandó vegyületet azokba a Krebs-féle hidrogénkarbanát-fürdőkbe adagoltuk, melyekben az ondóvezetél prosztatái szakasza és a mellékherei szakasza volt felfüggesztve, mig a kontralaterális szakasz kontrollként szolgált. 30 perc időt hagytunk arra, hogy valamennyi szövetdarab egyensúlyba jusson az őt körülvevő oldattal. A preszinaptikus a-adrenoceptor blokádot az ondóvezerék prosztatái szakaszán határoztuk meg. Az egyensúly beállása után megkaptuk a xilazinnak az ondóvezeték összehúzódási reakciójára gyakorolt gátló hatásának dózishatás-görbéit; a reakciót egyetlen idegingerrel váltottuk ki. A posztszinaptikus a-adrenoceptor blokád meghatározásához a patkány ondóvezetékének mellékherei szak iszát használtuk. Az egyensúlyi periódust követően megkaptuk a fenilefrin ondóvezeték-összehúzódását kiváltó hatásának dózishatás-görbéit. Eredmények: A vizsgált vegyületnek az a-adrenoceptorra gyakorolt mtagonisztikus hatásának mértékét minden egyes receptor tekintetében az úgynevezett „PA2” értékkel fejezzük ki /a záróértékek a kísérleti vegyületek jelenlétében vagy távollétében mért és a maximális reakció 50%-át kiváltó agonista-dózisok arányának negatív logaritmusai, Aranlakshana és Shild módszere szerint; lásd: Brit J. Pharmacol.; 14: 48—50 (1959)/. A szék ktivitási viszony pedig nem más, mint a megfelelő pV2(a2) és pA2(ai) értékek különbségének — mint logaritmusnak — numerusa. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze: PA2(«2> pA2(ai) <*2/0:1 2-(l ;4-benzodioxàn-2-il-metil)-imidazol 1 -metil-2-( 1,4-benzodi-4,22(7) 6,10(8) 75,9 oxân-2-il-metil)-imidazol l-etîl-2-(l ,4-benzodioxàn-2-;I-metil)-imidazol 6,20 4,30 75 1. számú oldat 6,79(4) 4,00(1) 616,0 2. számú oldat 6,41(4) 4,00(4) 257,0 1- propil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol 2- [2 (1,4-benzodioxán-2-6,57(4) 4,20(3) 234,0-il)-etil]-imidazol 4,21(3) 6,21(3) 100 12. példa A z l-etil-2-(1,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol LDso értékének meghatározása Egerekbe intraperitoneálisan különböző adagokban 1 -etil-2-(l ,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolt fecskendeztünk be, majd megfigyeltük a kísérleti állatok viselkedését. Azt találtuk, hogy a kísérleti állatok fele 200 mg/testsúlykg dózistól pusztult el. Az l-(n-propil)-2-(l,4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazolra néz’ e ugyancsak 200 mg/testsúlykg LDso értéket ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
