186781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1,4-benzodioxán-2-il) és 2-(1,4-benzodioxán-2-il-alkil)-imidazolok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186781 2 nedvesítő- és emulgeálószerek, a pH-t szabályozó anyagok és hasonlók, mint pl. a nátrium-acetát, szorbitán-monolaurát, trietanol-amin-oleát stb. A parenterális alkalmazási mód korszerűbb változata az olyan implantátumok alkalmazása, melyekből a hatóanyag lassan, késleltetetten szabadul fel és így állandó adagolási szintet lehet fenntartani. Ebben a vonatkozásban lásd például a 3 710795 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Az ilyen gyógyszerkészítmények százalékban kifejezett hatóanyag-tartalma erősen függ a hatóanyag speciális tulajdonságaitól, az aktív vegyület hatásosságától és a kezelendő egyén gyógyszerigényétől. Mindazonáltal a 0,25—10%, előnyösen 1—2% hatóanyag-tartalom megfelelő, és ennél magasabb is lehet, ha a készítmény szilárd alakú és azt a fentiekben megadott százalékos értékre hígítják. Szisztemikus gyógyszeradagolásra kúpokat is lehet használni, ezek előállításánál a hagyományos kötő- és vivőanyagokat, pl. polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket alkalmazzuk. A kúpokat olyan keverékből alakíthatjuk ki, melyek 0,5%—10%, előnyösen 1 — 2% hatóanyagot tartalmaznak. Amikor a találmány szerinti vegyületeket olyan szembetegségek, illetve rendellenességek kezelésére használjuk, melyek abnormálisán magas szembelnyomással járnak együtt, akkor a gyógyszert közvetlenül a szembe beadott cseppek vagy oldat alakjában alkalmazzuk. Az ilyen készítményekre jellemző, hogy azok steril vizes oldatok (úgynevezett szemcseppek), általában 0,001%—10%, — előnyösen 0,005%—1% hatóanyag-tartalommal, és emellett még pufferanyagokat, stabilizálószereket és konzerválószereket is tartalmaznak. Az oldott anyagok összkoncentrációját lehetőleg úgy kell megválasztani, hogy a kapott oldat a könnyel izotóniás legyen, bár ez nem abszolút előfeltétel. A gyógyszeroldat pH-ja 6—8 legyen. Jellegzetes sterilizálószer a fenil-merkuri-acetát, a timerosal, a klórbutanol és a benzalkónium-klorid. A tipikus pufferrendeszerek és sók például citrát-, borát- vagy foszfátalapúak. Az alkalmas stabilizálószerek közé tartozik például a glicerin és a Polysorbat 80*. A vizes oldatok készítése egyszerű: az anyagokat megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, a pH-t kb. 6,0—8,0 közötti értékre beállítjuk, majd az oldatot a végső térfogatra vízzel kiegészítjük és a készítményt szakemberek előtt ismert módszerek segítségével sterilizáljuk. Az így kapott kompozíció adagolási szintje természetesen függ a cseppek koncentrációjától, a kezelendő egyén állapotától, valamint a kezelés hatására bekövetkező egyéni reakció mértékétől. A tipikus adagolás azonban a hatóanyag 0,1%-os oldatából naponta mintegy 2—10 csepp határértékek között lehet. Az alábbiakban következő előkészítő reakció és kiviteli példák közelebbről bemutatják a találmányt, de semmiképp sem korlátozzák annak oltalmi körét. I. Előkészítő reakció iltil-(l,4-benzod\oxán-2-il)-acetimidát-hidrok\orid előállítása 17,5 g (0,10 mól) 2-cianometil-l,4-benzodioxánt (melyet az Augstein és szerzőtársai által leírt módszerrel: J. Med. Chem. 8: 446(1965) állítottunk elő) feloldunk 7 g etanol és 50 ml dietil-éter elegyében. Ezután a ï eakcióoldaton átbuborékoltatunk 4,5 g (0,15 mól) száraz hidrogén-kloridot, majd az elegyet lefedjük. A reakcióelegyet ezután 5 °C-on 4 napig, majd szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, amikor is kiválik a (IV) általános képletnek megfelelő nyers imidát-hidroklorid-termék. Ezt szűréssel elkülönítjük és 100 ml éterrel, majd három ízben, 100—100 ml-es részletekben, metilén-dikloriddal mossuk. A szilárd anyagot ezután vékonyréteg-kromatográfiás úton tisztítjuk, amihez futtatószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A termék 5r-értéke 0,7—0,8; a kiindulási anyag a fenti oldószerelegyben gyorsabban fur, és ezért a nyers termékben már nincs jelen. 15,3 g terméket kapunk hidroklorid formájában, ez 59%-os kitermelésnek felel meg. 1. példa r.til-(l,4-benzodioxán-2-il)-acetimidát-hidroklorid átalakítása 2-(l, 4-benzodioxán-2-il-metil)-imidazol-hidrokloriddá \z imidát-hidroklorid további reagáltatását az alábbiak szerint végezzük: az említett anyagból 5,15 g-ot (0,02 mól) és 2,93 g (0,02 mól) amino-acetaldehirí-dietil-acetált 70 ml etanolba adagolunk és az elegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. A nyers intermediert (ez az (V) általános képletnek megfelelő vegyület) szűréssel elkülönitjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel trituráljuk. így 6,7 g barna olajos anyagot kapunk. Ezt az olajat azután 100 ml 3n sósavval 24 órán át 60—70 °C-on állni hagyjuk. Az (I) általános képletú vegyület sóját mint nyers terméket szűréssel elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk. A terméket háromszor izopropanolból átkristályosítjuk és ily módon 1,8 g fehér kristályos hidroklorid-sót kapunk, ami az imidát-hidrokloridra mint kiindulási anyagra (ez a (IV) általános képletnek megfelelő vegyület) számítva 36%-os kitermelésnek felel meg. Az anyag olvadáspontja 221—224 °C (bomlás). Hasonló módon, de az etil-(l,4-benzodioxán-2-il)-acetimidát helyett más (IV) általános képletű vegyüíetből, mint pl. etil-(l,4-benzodioxán-2-il)-formimidátból, vagy < til-(l ,4-benzodioxán-2-il)-propionimidátbóI kiindulva az alábbi termékeket állítjuk elő: ?-(l,4-benzodioxán-2-il)-imidazol, a hidroklorid olvadáspontja 225—227 °C és 2-[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-etil]-imidazoI, a hidroklorid olvadáspontja 159—160 °C. Hasonlóképpen az amino-acetaldehid-dietil-acetál helyett más (III) általános képletű acetálokat vagy ketálokat is használhatunk, melyekben R1, R2 és R3 jelen ése a fenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
