186776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív imidazolidin-2-on-származékok előállítására
1 2-karbonsavak többféle módszerrel alakíthatók át a (II) képletű optikailag aktív laktonná. Az egyik eljárásmód szerint (amit a (C) reakcióvázlaton szemléltetünk — az (I) általános képletű optikailag aktív amid-karbonsavat észterezzük, a kapott (IX) általános képletű amid-karbonsavésztert fémhidriddel (például nátrium-bórhidriddel) (X) általános képletű amid-alkohollá redukáljuk, majd ezt a vegyületet savas hidrolízissel és azt követő lakton-képzéssel a kívánt (II) képletű optikailag aktív laktonná alakítjuk. A felsorolt képletekben Z rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, míg R1 és R2 jelentése a fenti. A fenti reakciók során az aszimmetrikus szénatomok nem racemizálódhatnak, és valamennyi reakció teljes mértékben lezajlik. Ennek megfelelően az (I) általános képletű amid-karbonsavakban lévő (la) és (Ib) általános képletű lakton-termékben lévő (la) és (Ib) általános képletű diasztereomerek aránya várhatóan megegyezik a (II) képletű lakton-termékben lévő enantiomerek arányával. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy az (I) általános képletű amid-karbonsav optikai hozama megegyezik az abból képezett (II) képletű lakion optikai tisztaságával. A (X) általános képletű amid-alkohol savas hidrolízisekor felszabadul az (I) általános képletű amid-karbonsav előállításához felhasznált, optikailag aktív (VIII) általános képletű szekunder amin. Ez a vegyület a hidrolízis során nem racemizálódik, így ismét felhasználható a szintézisben. A (II) képletű lakton optikai tisztaságának növelése érdekében kívánt esetben a diasztereomereket tartalmazó (I) általános képletű amid-karbonsavat, e vegyület sóját vagy a megfelelő, (IX) általános képletű amid-észtert ismert módon, például oszlopkromatográfiás úton vagy oldószeres átkristályosítással tisztíthatjuk. Az elkülönített nemkívánt diasztereomerből hidrolízissel könnyen felszabadíthatjuk a kiindulási (V) képletű dikarbonsavat és az optikailag aktív (VIII) általános képletű szekunder amint. Az így elkülönített (V) képletű dikarbonsavat vagy a megfelelő (III) képletű dikarbonsav-anhidridet, valamint a (VIII) általános képletű, optikailag aktív szekunder amint ismét felhasználhatjuk a találmány szerinti reakcióban. Ennek megfelelően végső soron az (V) vagy (III) képletű kiindulási anyagot teljes egészében az (I) általános képletű optikailag aktív amid-karbonsav, illetve a megfelelő (IX) általános képletű észter kívánt diasztereomerjévé alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (V) képletű dikarbonsav, valamint a megfelelő (III) képletű dikarbonsav-anhidrid egyaránt ismert (2 489 232 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Miként már említettük, a (VIII) általános képletű optikailag aktív szekunder aminokban R1 1-4 szénatomos alkil-csoportot (például metil-, etil-, n-propilizopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot) vagy benzil-csoportot jelenthet. Az R1 szubsztituenst alkilezéssel vagy benzilezéssel vihetjük be az R2- -NHj általános képletű, optikailag aktív primer amin molekulájába. A (VIII) általános képletű vegyületekben R2 királis aralkil-csoportot jelent, amelyhez adott esetben legalább egy 1-4 szénatomos alkil-csoport (így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport), 14 szénatomos alkoxi-csoport (így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxl-csoport) és/vagy hidroxil-csoport kapcsolódhat. Az aralkil-csoportban szereplő árú-csoport például fenll- Vagy naftil-csoport, az alkil-csoport pedig például tövidszénláncú alkil-csoport (így metil-, etil-, n•propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutil-csoport) lehet. Az R2 helyén álló aralkil-csoportok közül példaként az 1-fenil-etil-, 1 -(n-naftil)-etil- és 1-fenil-2-(p-tolil)-etil-csoportot említjük meg. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek R2 szubsztituensként (XII) általános képletű csoportot tartalmaznak. A képletben a csillaggal jelölt szénatom az aszimmetria-centrum, R3 14 szénatomos alkilcsoportot (így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, vagy terc-butil-csoportot), fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, míg R4 benzilcsoportot vagy adott esetben egy vagy két azonos vagy különböző 14 szénatomos alkil- és/vagy 14 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó fenilcsoportot képvisel. A (XII) általános képletű csoportban R4 például benzil-, fenil-, 2-metoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil- vagy 2-izopropoxi-5-metil-fenil-csoportot jelenthet. A találmány szerinti eljárásban felhasználható (VIII) általános képletű optikailag aktív szekunder aminok közül példaként a következőket soroljuk fel: N-metil-1 -fenil-etil-amin, N-benzil-1-fenil-etil-amin, N-metil-1 -(oi-naftil)-etil-a min, N-benzil-1 -(oi-naftil)-etil-amin, N-metil-1 -fenil-2-(p-tolil) ■’til-amin, N-metil-2-amino-l ,1 -difenil-1 -propanol, N-benzil-1-fenil-2-(p-tolil)-etil-amin, N-etil-2-amino-l ,1,-difenil-1 -propanol, N-benzil-2-amino-l ,1-difenil-1-propanol, N-metil-2-amino-l ,1 -dibenzil-1 -propanol, N-metil-2-amino-l ,1 -difenil4-metil-l -pentanol, N-metil-2-amino-l ,l-dibenzil4-metil-l -pentanol, N-metil-2-amino-l ,1,2-trifenil-etanol, N-metil-1 -amino-1 ,l-di(2-izopropoxi-fenil)-3-fenil-l-propanol, N-metil-2-amino-1 ,l-dif2-metoxi-fenil)-l -propanol, N-metil-2-amino-l ,1 -di(2-izopropoxi-5-metil-fenil)-3- -fenil-1-propanol és N-metíl-2-amino-1,1,3-trifenil-l-propanol. A találmány szerinti eljárásában (VIII) általános képletű reagensekként (R) és (S) konfigurációjú vegyületeket egyaránt alkalmazhatunk. Az (V) képletű dikarbonsavat vagy a (III) képletű dikarbonsav-anhidridet általában a reakciókörülmények között inert oldószer jelenlétében reagáltatjuk a (VIII) általános képletű optikailag aktív szekunder aminokkal. Oldószerekként például aromás szénhidrogéneket (így benzolt, toluolt és xilolt), étereket (így dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, 1,2-dimetoxi-etánt és dietiléngiikol-dimetilétert) és hasonló anyagokat használhatunk fel. A reakciót előnyösen bázikus anyag, például egy tercier amin (így trietilamin vagy tributilamin) vagy piridin jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, és viszonylag széles határok között változhat. Ha (III) képletű dikarbonsav-anhidridből indulunk ki, a reakciót rendszerint -20 C_és a felhasznált oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 186 776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
