186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 Emellett 50 ml etilacetáthoz 4,3 g benzhidril 7- -amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot és 7,9 g trimetilxililacetamidot adunk, és az elegyet 5 percig kevertetjük. Az így nyert oldathoz hozzáadjuk a fenti aktivált sav oldatot és az elegyet —30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át Kevertetjük, majd etilaeetát (150 ml) és víz hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk, szűréssel egyesítjük és ílymódon 5,3 g benzhidril 7-/N-tercbutoxikarbonil-2-(3-metánszu!fonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. A dietiléteres mosó oldatának szárazra való bepárlásával még 0,7 g fenti vegyületet állíthatunk elő. összkitermelés 6,0 g. l.V. (Nujol): 3340, 3280, 3250, 1790, 1710, 1690, 1670, 1520 cm'1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,65 (2H, q, J=16Hz), 5,12 (1H, d, MHz), 5,15 (1H, s), 5,25 (1H, d, J=10Hz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,78 (1H, dd, MHz, 8Hz), 6,70 (1H, dd, J=10Hz, 17Hz), 6,93 (1H, s), 7,00-7,60 (14H, in), 9,20 (1H, d, J=8Hz), 9,70 (1H, s). 2. Példa 2,44 g 2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinnek 25 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióján 5— —10 °C-on 5 percig hidrogénklorid gázt fúvatunk át, majd 3,1 g foszforpentakloridot adunk hozzá és 0—10 °C-on 5 órán át kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel egyesítjük, 5 ml metilénkloriddal mossuk, szárítjuk. A visszamaradó 2,7 g anyagot —15 °C-on kevertetés közben hozzáadjuk egy oldathoz, mely 1,8 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavból, 6,3 g trimetilxililacetamidból és 30 ml metilénkloridból áll, és a kevertetést —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk és egy ideig rázzuk. A vizes fázis szeparálása után a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonát oldattal 5-re beállítjuk, csökkentett nyomáson szárazta bepároljuk, és az így nyert szilárd anyagot egy nem-ionos adszorpciós gyantán „Diaion HP-20”(120 ml) kromatografáljuk. Vízzel való mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal végezzük, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyag liofílizálásával 0,47 g 7-/2-(3-metánszulfonarnidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. l.V. (Nujol/: 3300-3150,1760,1685,1605 cm'1. 3. példa 5,0 g benzhidril 7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 6,0 g anizolt és 16,0 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz jeges vizet és etilacetátot adunk, majd a pH-t vizes nátriumkarbonát oldattal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, és pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re beállítjuk. Etilacetátos mosás után a vizes oldat pH-ját vizes nátriumbikarbonát oldattal 6-ra beállítjuk, majd a szerves oldószert teljes mértékben eltávolítjuk. Ezután a visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 3,6-re állítjuk be, és egy nem-ionos gyantából („Diaion H—20” védjegy, melyet a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyárt) álló oszlopon (120 ml) kromatografáljuk. Vízzel történő (240 ml) mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal (180 ml) végezzük. Az eluátum bepárlásával és liofílizálásával 1,4 g 7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. l.V. (Nujol): 3300-3150, 1760,1685, 1605 cm’1. NMR 5 ppm (D20): 3,08 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,73 (1H, d, MHz), 5,10 (1H, d, MHz), 5,32 (1H, s), 5,33 (1H, d, J=17Hz), 5,63 (1H, d, MHz), 6,73 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,33 (H, s). 4. Példa (1) 3,6 g 7-/2-(3-metánszulfonamidofeni])-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak 50 ml vízzel készített oldatához 0,668 g nátriumbikarbonátot adunk, és az oldatot szűrjük. A szűrlet liofílizálásával 3,69 g Na-7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. (2) 15 ml N,N-dimetilformamidban lévő 1,5 g fenti vegyülethez jég-hűtés közben egy oldatot adunk, mely 2 ml N,N-dimeíilíc.nnamidban oldott 0,76 g jódmetil pivalát, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig kevertetjük, Etilaeetát (80 ml) hozzáadása után a reakcióelegyet kétszer 80 ml vízzel, háromszor 80 ml 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal és háromszor vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropil éterrel porítjuk és ílymódon 0,61 g pivaliiloximetil-7-/2-(3-metánszuLfonamidofenil)-l)-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. l.V. (Nujol): 1775,1745, 1670 cm'1. 5. Példa 12 ml széntetraklorid és 1,26 g diketén oldatához -30 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 2,40 g brómnak 3 ml széntetrakloriddal készített oldatát és az elegyet a 4-brómacetoacetübromid oldat előállítása céljából egy fél órán át kevertetjük. Ezt az oldatot —30 °C-on kevertetés közben 6,43 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 7,82 g trimetilxililacetamidnak 129 ml etilacetáttal készített oldatához adjuk és a kevertetést —30 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet (—20 °C-on) és etilacetátot adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, ezt vízzel, vizes nátriumbikarbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilalkohol (100 ml) és tetrahidrofurán (100 ml) elegyében oldjuk, az oldathoz 3,42 g tiokarbamtdot adunk, és szobahőmérsékleten egy órán át kevertet-186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
