186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 sel egyesítjük, dii/opropiléterrel mossuk és ílymódon 123,5 g /7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/-metil-trifenilfoszfoniumjodidot nyerünk, melynek olvadáspontja 165-175 °C(boml.). I.V. (Nujol): 1780,1730,1710,1650 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,3-2,6- (6H, m), 4,33 (2H, ni), 5,67 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7.0- 8,3 (41H, m), 8,92 (1H, m). 34. Eljárás 123.5 g /7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/ metiltrifenil-foszfóniumjodidnak 1000 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 300 36%-os vizes formaldehidet, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumbikarbonáttal 9,0-re beállítjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át ke vertetjük, a pH-t koncentrált sósavval 5,0-re beállítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, bekoncentráljuk és a koncentrátumhoz etilacetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ílymódon 63,5 g benzhidril 7-(5- -benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)-3-viniI-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 180—184 °C (boml.). I.V. (Nujol): 3300,1770,1730,1710,1650 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-dg): 1,3-2,6 (6H, m), 3,72 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,1-5,6 (2H, m), 5,7-5,9 (2H, m), 6,83 91H, dd, J=23Hz, 18Hz), 6,86 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,42 (25H, m), 7,98 (1H, m), 8,92 (1H, m). 35. Eljárás 15.5 g foszforpentakloridnak 200 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 5—10 °C-on kevertetés közben, 5,9 g piridint csepegtetünk és a kevertetést 5 °C-on még 20 percig folytatjuk. Ehhez 5 °C-on egyszerre hozzáadunk 20 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-be nzhidriloxikarbonilpentanamido)-3-vinU-3-cefem- 4-karboxílátot és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez -40 °C-on fokozatosan hozzáadunk 120 ml metilalkoholt, majd —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz 300 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk. Az elegyet jég-hűtés közben egy ideig még kevertetjük, a kivált kristályokat szűréssel egyesítjük, majd izopropilalkohollal mossuk és ílymódon 8,4 g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokjoridot nyerünk, melynek olvadáspontja 180-195 °C (boml.). I.V. (Nujol/: 1760,1705,1580 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,88 (2H, q, J=18Hz), 5.1- 5,4 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=6Hz), 5,93 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,0 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 7,42 (10H, m), 9,17 (2H, m). 36. Eprás 48 g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem4:karboxilát hidrokloridnak 250 ml metilalkohollal és 70 ml anizollal készített szuszpenziójához 85 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 50 °C-on 2 órán át kevertetjük. Ezután 600 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátból és 700 ml etilacetátbó] álló elegybe öntjük, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot 500 ml etilacetáttal mossuk és azután a pH-t koncentrált sósavval 2,5 értékre beállítjuk, majd jég-hűtés alkalmazásával egy órán át kevertetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, acetonnal mossuk és így 15,4 g 7-amino-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 200-230 °C (boml.). I.V. (Nujol): 1800,1605 cm'1. NMR 5 ppm (DjO - NaHC03): 3,67 (2H, s), 4,8- -5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz). 37. Eljárás 27,0 g foszforpentakloridnak 200 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0 °C-on 10,3 g piridint csepegtetünk és az elegyet 5 °C-on 20 percig kevertetjük. Ehhez —40 °C-on egyszerre hozzáadunk 21,0 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)-3-hidroximetil-3-cefem4- -karboxilátot, majd —30 °C-on egy órán át és —10 °C-on egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez —40 °C-on egyszerre hozzáadunk 100 ml metilalkoholt, melyet előzőleg —40 °C-ra lehűtöttünk, majd —10 °C-on egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz 100 ml metilénkloridot, 30 ml vizet és 100 ml diizopropilétert adunk és az elegye! jég-hűtés közben egy ideig kevertetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, etilacetátban (300 ml) szuszpendáljuk, majd a pH-t vizes nátriumkarbonáttal 8,0-ra beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 2,8 g benzhidril 7-amiflo-3-kiórrnetil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 135—140 C (boml.). I.V. (Nujol): 3400, 1760, 1725, 1650 cm'1. NMR S ppm (DMSO-d6): 3,60 (2H, q, J=17Hz), 4,38 (2H, s), 4,85 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J= =5Hz), 6,95 (1H, s), 7,4 (10H, m), 8,8 (1H, m). 38. Eljárás 8,0 g benzhidril 7-amino-3-klórmetil-3-cefem4- •karboxiilátnak 40 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 10 g molekuláris szitát, és 2,1 g benzaldehidet, majd 40 °C-on 40 percig kevertetjük. Ehhez 2,9 g nátriumjodidot és 10,1 g trifenilfoszfint adva a kevertetést 40 °C-on még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet hozzácsepegtetjük 200 ml diizopropiléter és 100 ml etílacetát elegyéhez, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, szárítjuk és ílymódon 16,9 g /4-benzhidriloxikarbonil-7-benzilidenamino-3-cefem-3-il/metil-trifenil-foszfoniumjodidot nyerünk, melynek olvadáspontja 150-158 °C (boml.). ' I.V. (Nujol): 1780,1705,1635 cm'1. NMR 6 ppm (DMSÖ-d6): 3,67 (2H, m), 5,2 (2H, m), 5,58 (1H d, J=5Hz), 5,82 91H, d, J=5Hz), 6,30 (1H, s), 7,2-8,3 (30H, m), 8,70 (1H, s). 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
