186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 39. Eljárás 16,9 g /4-benzhidriloxikarbonil-7-benziIiden-amino-3-cefem-3-il/meti!-trifenil-foszfoniumjodidnak 200 ml metilénkloriddal és 100 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 48 ml 36%-os vizes formaldehidet, majd nátriumkarbonáttal a pH-t 9,0-re beállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük, a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 8,6 g benzhidril 7-benzilidenamino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 124—132 °C. I.V.(Nujol): 1770, 1710, 1630 cm'1. ' NMR 5 ppm (DMSO-dft): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 5,1-5,8 (4H, m), 6,75 (1H, dd, J=10Hz, 18Hz), 6,93 (1H, s), 7,1-8,0 (15H, m), 8,58 (1H, s). 40. Eljárás 8,6 benzhidril-7-benzilidénamino-3-vinil-3-cefem-4-karboxiIátnak 10 ml anizollal készített szuszpenziójához —20 °C-on 10 ml trifluorecetsavat csepegtetünk és a reakció hőmérsékletét kevertetés közben fokozatosan szobahőmérsékletre növeljük, majd ezen a hőmérsékleten még egy félórát kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátriumbikarbonát elegyébe öntjük, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot 100 ml etilacetáttal mossuk, pH-ját koncentrált sósavval 7,2-re beállítjuk, majd elumíniumoxid (10 ml) oszlopon kromatografáljuk. Az eluávánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és a pH-t koncentrált sósavval 3,3-ra beállítjuk. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, acetonnal mossuk, szárítjuk és üymódon 2,0 g 7-amino-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 200—230 °C (boml). I.V. (Nujol): 1800,1605 cm'1 * NMR 6 ppm (D20 * NaHC03): 3,67 (2H, s), 4,8-5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz). 41. Eljárás 70,08 g N-hidroxiftalimidnek 300 ml acetonitril-' lel készített oldatához kevertetés közben 48 g trietilamínt és 96,0 g terc-butil-4-brómkrotonátot adunk és az elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 1,5 órán át forraljuk, majd 600 ml vízbe öntjük,és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot n-hexánnal porítjuk. Az így nyert anyagot sziíikagél oszlopon kromatografáljuk •«olymódon, hogy eluensként n-hexán, etilacetát és diizopropil éter 5:0,5:4,5 térfogat arányú elegyet alkalmazzuk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer eltávolításával nyert maradékot n-hexánnal pontjuk, szűrjük és flymódon 41,7 g terc-butil 4-ftalimidooxikrotonátot állítunk elő. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 4,90 (2H, m), 6,09 (1H, m), 6,66-7,19 (1H, m), 8,86 (4H, s). 42. Eljárás 20,0 g terv butil 4-ftalimidooxikrotonatnak 140 ml metilénkloriddal készített oldatához kevertetés közben hozzáadunk egy oldatot, mely 10 ml metilalkoholban oldott 5,0 g hidrazin monohidrát, és ezután az elegyet szobahőmérsékleten még 15 percig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és metilénkloriddal mossuk. A mosó oldatot és a szűrletet egyesítjük, majd 5%-os sósavval ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat dietil éténél mossuk, metilénkloridot adunk hozzá és pH-ját 28 %-os vizes ammóniumhidroxiddal 7,5-re állítjuk be. Az elkülönített metilénkloridos oldatot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolításával termékként egy olajat, 11,03 g terc-butil 4-aminooxikrotonátot nyerünk. I.V. (film): 3340, 3250, 2980, 2940, 1720, 1660 cm’1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,85 (1H, m), 6,14 (2H, széles s), 6,52-7,06 (1H, m). 43. Eljárás 10.0 g terv-butil-4-aminooxikrotonáthoz először 150 ml etilalkoholt és 450 ml vizet, azután fokozatosan kevertetés közben 11,0 g(2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat ádunk és eközben az elegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 5—5,5 értéken tartjuk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Az etilalkoholt eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldathoz etilacetátot adunk, és a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és etilacetáttal mossuk. Ehhez további etilacetátot adunk és a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist egy telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot n-hexánnal és tetrahidrofuránnal porítjuk, szűréssel egyesítjük, hozzáadunk 50 ml etilalkoholt, és 30 ml vizet, majd a PH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, víz—etilalkohol 1:1 térfogat arányú eleggyel mossuk, majd vizet és etilacetátot adunk hozzá, és ezután a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re állítjuk be. A szerves fázist szeparáljuk, telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot n-hexánnal és tetrahidrofuránnal porítjuk és így 12,01 g 2-(trans-3-terc-butoxikarbonüalliloxiimido)-2-(2-form amidotiazol-4-il)e cetsavat (szin izomer) nyerünk. I.V. (Nujol): 3150, 1720,1650 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 4,89 (2H, m), 5,96 (1H, m), 6,69-7,16 (1H, m), 7,60 (1H, s), 8,57(lH,s), 12,72(1H, széless). 44. Eljárás 8.0 g 2-(trans-3-terc-butoxikarbonilalliloxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsavnak (szin izomer) 60 ml etilacetáttal és 60 ml etilalkohollal készített oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 3 ml vízzel megnedvesített 4,0 g 10%-os palládium szénen katalizátort és atmoszférikus nyomáson 4 órán át ka* talitikus redukciót végzünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, niajd á pH-t telített vizes nát-186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24
