186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 A jelen találmány tárgya eljárás új 7-acilamino-3- -vinil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására. A 3.994.884. számú USA-beü szabadalmi leírás olyan 7-(di-szubsztituált acetamido)-3-vinil-cef-3-em-karbansavakat ismertet, ahol az acetilcsoport két szubsztituense közül az egyik fenilcsoport, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkilmerkaptocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, tien-2-il-, tien-3-il- vagy naftilcsoport, a másik szubsztituens pedig amino-, hidroxivagy formiloxicsoport, illetve ezen vegyiiletek savaddíciós sóit. A jelen találmány szerinti eljárással előállított rokonszerkezetű vegyületek lényegesen erősebb mikröbaellenes hatással rendelkeznek. Részletesebben a talájmány új 7-acilamino-3- -vinilcefalosporánsav-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, továbbá a szóbanforgó vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. A jelen találmány tárgya tehát olyan eljárások, melyekkel új 7-acilamino-3-vinilcefalosporánsav-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállíthatok. Ezek a vegyületek számos kórokozó mikroorganizmussal szemben nagymértékű aktivitást mutatnak és mikroba-elleni szerek hatóanyagaként, külö lösen orális alkalmazás esetén, jól felhasználhatók. A taiulmány tárgya másrészt egy gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként a szóbanforgó 7-aciIamino-3-vinilcefalosporinsav-származékokat és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazza. A találmány szerinti eljárásokkal előállítható új 7-acilamino-3-vinilcefalosporinsav-származékok olyan I általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazol-, amino-piridil-, amino-pirimidinilvagy amino-tetrazoül-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l — —4) szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-' -tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amido-tiazolil-, di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-f 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkil-amido -piridil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tetrazolil-csoport, vagy valamely B általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, RJ jelentést karboxicsoport, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szenatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminoszubsztituált (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és A jelentése metiléncsoport, mely szubsztituensként tartalmazhat egy amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, hidroxi-, oxo- vagy egy *N~OR4 általános képletű csoportot, ahol az R4 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoportf mely karboxicsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, mégpedig karboxicsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatom os)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil metoxi-karbonil-csoportot, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, cianocsoportot, foszfonocsoportot, 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoportot vagy adott esetben metil- vagy metoxi-szulfoniloxi-metil-szubsztituált piridilcsoportot, vagy R4 amino- és karboxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono-, di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport. Az I képletű vegyületeknek és a megfelelő II-VI képletű kiindulási vegyületeknek (az alábbiakban ismertetett 1., 5. és 7. eljárásoknál) a molekulában lévő aszimmetriás szénatom és a kettőskötés miatt egy vagy több sztereoizomerje, úgy mint optikai és geometriai izomeijei lehetséges és ezek az izomerek is a jelen találmányhoz tartoznak. Ami a szóbanforgó találmány szerinti vegyületek és kiindulási vegyületek geometriai izomerjeit illeti, például az I képletű vegyület, ahol A jelentése egy =C=N~0R4 általános képletű csoport, lehet színizomer, anti izomer és ezek elegye, és a szín izomer egy olyan geometriai izomert jelent, mely az R' - CN-O-R4 részleges szerkezeti képlettel rendelkezik, ahol R1 és R4 jelentése a fenti, és a másik geometriai izomer az anti izomer, melyhez az „, R1 -CR4 _ 0 - l!| részleges szerkezeti képlet tartozik, ahol R1 és R4 jelentése a fenti. Más találmány szerinti vegyület és kündulási vegyület szin és anti izomeijei is ugyanolyan szerkezeti képlettel jellemezhetők, mint a fenti I képletű vegyület geometriai izomeijei. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói szokásos nem toxikus sók, melyek lehetnek bízással képzett például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó stb.), alkáliföldfémsók (például kálciumsó, magnéziumsó stb.), ammóniumsók, továbbá szerves bázisokkal képzett például szerves aininsók (például trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó, etanolaininsó, trietanolaminsó, diciklohexilaminsó, N,N-dibenziletilén-diaminsó stb.), stb., szervetlen savakkal képzett sav-addíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb), szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sav-addíciós sók (például formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát stb.), bázikus vagy savas 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
