186744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin- 3-karbonsav-származékok előállítására
1 186 744 O £.-karbo!in-3-karbonsav-etriésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 170—175 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 6-fluor-triptofáiiból 51 %-os kitermeléssel a 7-fluor-l,2,3,4-tetrahídro-/3- -karbolin-3 karbonsav-e tilésztert. C. példa ' * 1,13 g 2-(4-klór-indol-3-il-metil)-2-amino-malonsav-dietilészter-bidrokloridot és 80 mg paraformaldehidct körülbelül 15 percen keresztül forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 ml benzolban, amíg a ninhidrinreakció el nem tűnik. Lehűlés után a kristályos csapadékot leszívatjuk és benzolból átkristályosítjuk. 1,05 g 5 - klór - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin - 3,3 - dikarbonsav-dietilészter-hidrokloridoi kapunk, amelynek olvadáspontja 157 °C. Ennek a diészternek 700 mg-ját úgy hidrolizáljuk, hogy visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 8 ml In nátrium-hidroxid-oldatban és 8 ml etanolban. Az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, majd a dikarbonsav vizes oldatának pH-ját In sósav-oldattal 4-4,5-re beállítjuk és egyidejűleg dekarboxilezést végzünk, így 5-klór-l,2,3,4- -tetrahidro-)3-karbolin-3-karbonsav válik ki kristályos alakban. A hozam 370 mg, a termék olvadáspontja 315- 317 °C (bornlás közben). Benzol-ctanol elegyben, hidrogén-klorid jelenlétében végzett azeotrop észterezcssel az etilészter hidrokloridját kapjuk kvantitatív kitermeléssel. Ebből híg ammónium-hidroxid-oldatta! végzett kezeléssel kapjuk a szabad bázist, amelynek olvadáspontja 296 °C (bomlás közben). D. példa 7,8 g 4-ciano-N-formil-triptofán-etiiésztert 0 °C hőmérsékleten feloldunk 40 ml foszfor-oxi kloridban, és az elegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, majd a vizes fázist extraliáljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, kalcium-szulfáttal megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd szilikagélen metilén-kiorid és aceton I;1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 300 mg 5-ciano-l ,2,3,4-tetrahidro-i3-karbo!in-3-karbonsav-etilésztert kapunk 248 °C olvadásponttal, valamint 500 mg 5-ciano-/3-karbolin-3- -karbonsav-etilésztert 310 °C olvadásponttal az 5-ciano-3,4-dihidro-|8-karbolin-3-karbonsav-etilészter diszproporcionálásával. E példa 12 mmól 6-metoxi-N-formil-trlptofán-etilésztert 75 ml kloroformban feloldunk, és a nedvesség kizárásával 13 g polifoszforsavésztert adunk hozzá 25 ml kloroformban, és az elegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután éjszakán át állni hagyjuk, majd 100 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A maradékot 2 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, 160 ml xilolban, nilrogénáramban 1 g, aktív szén hordozós palládium-katalizátorral (5 %). Lehűlés után leszívatjuk, a maradékot etanollal forralva extraliáljuk, és a katalizátort kiszűrjük. így 7-metoxi-(3-karbolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, 274—275 °C olvadásponttal; kitermelés: 7 %. Ezzel analóg módon állítjuk elő a 6-etoxi-karbonil-0-karbolin-3-karbonsav-eti!észtert, amelynek olvadáspontja 290—292 °C (etanol,'hexán) és az 5-metoxi-/3-karbolin-3-karbonsav-eti!észtert, amelynek olvadáspontja 273—275 °C (etanol/hexán). A találmány szerinti eljárással előállítható, farmakológiáikig aktív vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, emlősöknek, beleértve az embert is, például orális és parenterális adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatók. A szokásos kötőanyagok parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, a gyógyászatban alkalmazható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal. Az ilyen vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polietilén glikoljok, polihídroxi-etoxilezett ricinusolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum. kovasav, zsírsav-monoglicerídek és digliceridek, pentaerítrit-zsírsavészterek, hidroxi-metil-cellulóz és poli(vinil-pirrolidon). A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük és kívánt esetben olyan segédanyagokkal, például iubrikánsanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizátorokkai, nedvesítőszerekkel. emuigeátorokkai, az ozmózíós nyomást befolyásoló sókkal, pufferekke! és/vagy színezőanyagokkal keverlietjük össze, amelyek nem lépnek káros reakcióba a hatóanyagokkal. Parenterális adagolás céljára különösen alkalmasak az injiciálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen a polihidroxi-etcxilezett ricinusolajban feloldott hatóanyag vizes oldatai. Célszerű adagolási egységek az ampullák. Orális adagolás céljára különöseit alkalmasak a tabletták. drazsék vagy kapszulák, amelyek talkum és/vagy szénhidrát vivőanyagot vagy kötőanyagot tartalmaznak, a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy gabonakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. Alkalmazhatunk szirupot, clixírt, amelyhez édesítőszert is adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket általában olyan adagolási egységekké dolgozzuk fel, amelyek adagolást egységenként 0,05-10 mg hatóanyagot tartalmaznak gyógyászatban alkalmazható vivőanyagban. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek napi adagja 0,1-300 mg, előnyösen 1-30 mg. Ismert (Aquíres, R. F. és Braetrup, C.: Nature (London), 266. (1977.) 734.), hogy a gerincesek központi idegrendszerében bizonyos pontok specifikus affinitást mutatnak az 1,4- és az 1,4 benzodiazepinek megkötésére. Ezeket a helyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai tulajdonságait ügy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk, mennyire képesek a radioakíívan jelzett fiunitrazepam kiszorítására a benzodiazepin receptorokból. A vegyületek kiszorító aktivitását az IC50- és ED50- érték meghatározásával határoztuk meg. Az IC50-crtck az a koncentráció, amely például patkányok agyhártya szuszpenziójának összesen 0,55 ml-ét tartalmazó mintákban a J H-flunitrazepam specifikus kötésének 50 % át kiszorítja (1,0 n mól, 0 °C). 5 10 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
