186744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin- 3-karbonsav-származékok előállítására

186 744

2

ten keverjük, majd nagy mennyiségű jeges vízbe öntjük, egy ideig állni hagyjuk, ezután leszívatjuk. A szűrési maradékot 2 mj 40 %-os vizes dimetil-amin-oldathoz adjuk és 18 órán keresztül keverjük. A kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel jól kimossuk és szilikagélen 10:10:1 arányú toluol-jégecet-víz eleggyei kromatografáljuk. 200 mg 6-N,N-dimetil-szulfamoil-0-karbolín-3-karbonsav-etilésztert kapunk monohidrát-acetát alakjában, amelynek olvadáspontja 272 °C (bomlás közben).

Ennek analógiájára állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

6-szulfamoil-|3-karbolin-3-karbonsav-etiiészter, olvadáspont: 320-324 °C;

6-N-metil-szulfamoil-(3-karbolin-3-karbonsav-etiiészter,

olvadáspont: 305—308 °~C;

6-N-metil-szulfamoil-í3-karbo!in-3-karbonsav-N-metil-amid,

olvadáspont: 236—240 °C;

6-morfolino-szulfonil-(3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

olvadáspont: 309-312 °C;

6-szulfamoil-4-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-etilészter,

olvadáspont: 297—300 °C;

6-N-meti]-szulfamoil-4-metü-/3-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

olvadáspont: 239—244 °C;

6-N,N-dimetil-szulfamoil-4-metil-|3-karbolin-3-karbon-sav-etilészter,

olvadáspont: 253—256 °C;

6-N,N-dietil-szulfarnoil-4-metil-í3-karbolin-3-karbonsav-etil észter,

olvadáspont: 272-274 °C;

6-(4-metil-piperazino-szulfamoil)-4-metiI-0-karboliu-3- -karbonsav-etilészter, olvadáspont: 247—251 °C.

59. példa

10.0 mg £}-karbolin-3-karbonsav-monoinetil-amidot mikronizálunk (finomra megőrlünk) és az alábbi anyagokkal homogénre keverjük:

80.0 mg laktóz (DAB 7;) (USP XVíi)

29,6 mg mikrokristályos cellulóz,

0,4 mg magnézium-sztearát (USP XVII),

majd előzetes granulálás nélkül tablettákká sajtoljuk. A tabletták súlya 120 mg, átmérője körülbelül 7 mm és vastagsága 2,7-2,9 mm.

60. példa

50,0 g í3-karbolin-3-karbonsav-monomctil-amidot (mikronizált, részecskeméret: 2-8 pm) 150 mg laktózza! homogénné keverünk (USP XVII) és keményzselatin kapszulákba töltjük

61. példa

10 g finomra őrölt 4-meti!-0-karbolín-3-karbonsav-etilcsziert 50 °C on feloldunk 200 g polihidroxietilezett ricinusolajban, és az oldatot 0,25 %-os vizes nátrium-kiorid-oldattai 1 literre kiegészítjük. Az oldatot ezt követően membránszűrőn aszeptikusra szűrjük és ampullákba töltjük intravénás beadás céljából

62. példa

2.5 g 5-ciano-í!-kaibo!in-3-karbonsav-etilésztert 60 °C- on Feloldunk 200 g polioxietilén-szorbitánmonooleátban, 0,25 %-os vizes nátrium-klorid-oidattal 1 literre kiegészítjük, leszűrjük és aszeptikus körülmények között amp illákba töltjük.

63. példa

2.5 g ß-karbolin-3-karbonsav 450 ml vízmentes tetrahidrofurán és 1,8 ml trietil-amin elegyével készített szuszpenzióját 15 percen keresztül forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Cseppenként, keverés közben, 1 óra alatt 1,25 ml frissen desztillált, 50 ml száraz tetrahidrofuránban feloldott etil-(kiór-formiát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegvet (0 további 30 percen át keverjük. 0,5 g, 55 %-os, olajjal készített és 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendált nátrium-hidrid-dlszperzióhoz 1,9 g 3,4-diklór-feuol 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. A fenolát oldatát a reakcióelegyhez (I) adjuk. A keverést egy órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet leszűrjük és vákuumban, körülbelül 50 ml-re betöményítjük. Víz hozzáadására (250 ml) az észter kiválik. Az elegyet éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. A száraz terméket (3,0 g; 71 v ) xilolból átkristályosítva tiszta j3-karbolin-3-karbonsav-3,4-diklór-fenilcsztert kapunk, amelynek oivadáspomja 260-261 °C.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a (3-karbolin-3- -karboiisav-4-klór-feni!észtert, amelynek olvadáspontja 258 -260 °C.

64. példa

A 7. példa szerinti eljárással, azonban metil-amin hely ott 4,2 g 1,1- vagy l,2-dimeti!-hídrazin 600 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát használjuk. így az alábbi vegyületeket kapjuk:

N.’,N’-dimetiI-j3-karbolin-3-karbohidrazid, olvadáspont: 209-212 °C xilolból átkrístályosítva és az

N,N’-diniét M-f3-karbolin-3-karbohidrazid, olva láspont: 272 278 °C.

65. példa

10 g j3-karbolin-3-karbonsav-amid 250 ml foszfor-oxi-kloriddal készített szuszpenzióját addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg az amid teljes mennyisége fel nem oldódik. Ezután az oldatot 4 órán át forraljuk vissza5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17