186719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meptazinolt és ibuprofent vagy ezek gyógyászati célra alkalmas sóit tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására

1

186 719

2

2. táblázat

40 mg/kg meptazinoí, 240 mg/kg ibuprofen és a két gyógyszer kombinációjának hatása egér farokrándítási reakcióidejére (az egér farkát 50 °C-os vízbe merítve)

Kezdés Jól észlelhető farokrándítás reakcióideje (sec)

(dózis,

az adagolástól eltelt időtől (

min) függően

(SEM)

mg/kg po)

0

30

60

90

Vivőanyag

3.44

3.68

4.19

3.25

(0.52)

(0.49)

(0.5!)

(0.25)

Ibuprofen

3.43

2.75

3.04

3.94

(240)

(0.49)

(0.28)

(0.29)

(0.47)

Meptazinoí

3.54

6.95***

6.75**

6.37***

(80)

(0.40)

(0.69)

(0.72)

(0.35)

Meptazinoí

3.43

4.24

4.85

4 80

(40)

(0.33)

(0.47)

(0.49)

(0.93)

Meptazinoí

3.72

6.90x

7.42 xx

6.42

(40)

Ibuprofen

(0.37)

(1.12)

(0.47)

(0.65)

(240)

XX p < 0,01, *** p < 0,0001 a vivőanyaggal kezelt kontrolihoz viszonyítva ;

X p < 0,05, XX p < 0,01 a csak meptazinollal végzett kezeléshez viszonyítva.

Ebben a vizsgálatban a 40 mg/kg meptazinoí önmagá ban is jelentős antinociceptív hatást fejt ki, de 240 mg/kg ibuprofennel együtt adagolva a 40 mg/kg mepíazinolt majdnem akkora hatás jelentkezik, mint mikor 80 mg/kg meptazinolt önmagában orálisan adagolunk. Az ibuprofen önmagában nem hat jelentősen a farokrándítás reakcióidejére (az ibuprofennel kezelt csoport átlagos reakcióideje minden vizsgált időpontban kisebb, mint a kontroli csoporté).

Ismét másik vizsgáiómódszer alkalmazásával mértük a meptazinoí koncentrációját az agyban meptazinoí önmagában és ibuprofennel való kombinációban való adagolását követően. Az egércsoportoknak 40 mg/kg meptazinolt önmagában vagy 40 mg/kg meptazinolt és 240 mg/kg ibuprofennel együtt adtunk prorálisan, az adagok mennyiség egerenként 25 jrCi 3H-mcptazinolt tartalmazott. Az adagolást követően 30 percenként csoportonként

6—6 egeret dekapitáltunk. Az egyes állatok agyát kivettük, és a kisagy, a nyúltagyi híd és a nyúltagy eltávolítása után visszamaradó részt 10 ml jéghideg Trisz-pufferben homogenizáltuk. A homogenizáíumot azonnal 20 000 rpm-mal 5 percig centrifugáltuk és a feiülúszóból 1 ml-t számlálásra kivettünk.

Minden vizsgálatban Student „t” próbával összehasonlítottuk a kizárólag meptazinollal kezelt állatokból származó minták beütésszámát a meptazinol-ibuprofen kombinációval kezelt állatokból származó minták beütésszámával.

Azt találtuk, hogy a 40 mg/kg 3H-meptazinolia! kezeit egerek agyának triciumkoncentrációja közelítőleg a fele, mint az azonos mepíazinoldózissa! egyidejűleg 240 mg/kg

ibuprofennel is kezelt egerek agyában levő. Ez a megállapítás, mint az a 3. táblázatban látható, az adagolást követően 30, 60 és 90 perc múlva végzett vizsgálatokra is érvényes. Mint az előző vizsgálatok mutatják, a 3H-meptazinollal kezelt patkányok agyában lévő tricium gyakorlatilag teljes mennyiségében meptazinoí formájában van jelen, az eredmények azt mutatják, hogy ibuprofen meptazinollal egyidejű adagolása esetén jelentősen megnövekszik a meptazinoí koncentrációja az agyban az önmagában adagolt meptazinollal elért koncentrációhoz képest. Ez a koncentrációnövekedés és a meptazinoí antinociceptív hatásának ibuprofen egyidejű adagolása hatására való növekedése az előző vizsgálatok szerint közel párhuzamos.

3. táblázat

Ibuprofen és meptazinoí egyidejű adagolásának hatása a meptazinoí koncentrációjára az agyban

Kezelés Beütésszám x 1000/perc/g agy

(dózis, a kezelést követő időben (perc)

mg/kg po)

30

60

90

120

Meptazinoí

18.4

12.0

7.4

4.7

(4P)

(2.2)

(1.4)

(0.8)

(0.8)

Mt ptazinol

45.4**

23.5

15.6*

18.6**

Ibuprofen

(6.9)

(10.1)

(2.8)

(4.3)

(40+240)

* p < 0,05, XX < 0,01 a csak mepíazinolla! végzett kezeléshez viszonyítva

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények farmakológiái tesztek bizonysága alapján egy további előnnyel is rendelkeznek. Ismeretes, hogy a nem-szteroid gyulladásgátló szerek, mint például az ibuprofen, károsítják a gyomrot. Vizsgálatot végeztünk, melyben megállapítottuk patkányok gyomorerózíójának mértékét négy órával 120 mg/kg ibuprofen vagy 120 ng/kg ibuprofen és 30-90 mg/kg meptazinoí együttes orális adagolását követően. Egyértelmű tendenciát találtunk, bár ez p<0,05 szinten nem statisztikusan szignifikáns, arra vonatkozóan, hogy az egyszeri ibuprofenadagolás kisebb mértékű eróziót hoz létre patkányok gyomrán 30-90 mg/kg meptazinollal együtt, mint önmagában adagolva. Ez a védőhatás jelentősebb és p<0,05 szinten statisztikusan szignifikáns a napi ötször 120 mg/kg ibuprofennel és 90 mg/kg meptazinollal egyidejűleg etetett patkányoknál, mint a fenti elegy egyszeri dózisával etetetteknél.

A találmány szerint előállított új készítmények emlősök, elsősorban ember fájdalmának csillapítására használhatóak. A készítmények a fájdalom enyhítésére szükség esetén alkalmazhatók. Alkalmasak a készítmények artritisszel, például reumás artritisszel, Still-kórral, oszteoartritisszcl és számos nem specifikus gyulladásos vagy reumás állapottal járó fájdalom és esetleg gyulladás ellen is. A készítmények hasznosak lehetnek más, nem elsősorban artritisszel kapcsolatos betegségekből származó fájdalom, például a csont és az izomzat sérülése, fogászati eredetű vagy műtétet követő fájdalom és hasonlók csillapítására is.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3