186719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meptazinolt és ibuprofent vagy ezek gyógyászati célra alkalmas sóit tartalmazó szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására
186 713 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként meptazinolt vagy gyógyászati célra alkalmas sóit és ibuprofent vagy gyógyászati célra alkalmas sóit tartalmazó analgetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására. A meptazinol szintetikus úton előállított, narkotikus hatástól mentes analgetikum, kémiailag m-(3-eti!-hexahidro-l-metil-[lBJ-azepin~3-il)-fenol. Meptazinol és gyógyászati célra alkalmas sóinak előállítására szolgáló eljárás szerepel például az 1 285 025. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A gyulladásgátló hatású ibuprofent - mely kémiai elnevezése szerint 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav — ugyancsak javasolták már ember és állatok számára alkalmas fájdalomcsillapító szerként. Az ibuprofent és gyógyászati célra alkalmas sóit például a 971 700. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetik. Azt találtuk, hogy ibuprofen egyidejű adagolása nem várt módon potencírozza a meptazinol analgetikus vagy antinociceptív hatását. Ennek megfelelően meptazinolt vagy gyógyászati célra alkalmas sóját és ibuprofent vagy gyógyászati célra alkalmas sóját kombinálva a készítmény tulajdonságai meglepően meghaladják a komponensek megfelelő tulajdonságainak Összegzett értekét. A találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására, mely készítmények gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot és fájdalomcsillapítás céljára hatásos mennyiségben a) meptazinolt vagy gyógyászati célra alkalmas sóját és b) ibuprofent vagy gyógyászati célra alkalmas sóját tartalmazzák. Az új készítmény meglepő hatásosságát különféle farmakológiái eljárásokkal mutattuk ki. Az eljárások egyikében például meptazinol, ibuprofen és a két anyag kombinációjának antinociceptív hatását mérjük. 9 egérből álló csoport tagjainak a kezelést megelőzően 3 órával mindkét hátsó lábának talpába szubkután 0,025 ml sóoldatban oldott 2 %-os karragént adtunk. Az 55 °C hőmérsékletű sárgaréz forró lemezre helyezett egerek határozott reagálásáig eltelő reakcióidő mérését közvetlenül a vivőanyag vagy a gyógyszer beadását megelőzően végeztük el. Vivőanyagkéní 0,5 %-os vizes hidroxi-propil-metü-cellulózt alkalmaztunk. Az antinociceptív válasz idejét valamely időpontban az egér adott időpontban mért reakcióideje és a t = 0 időpontban, azaz a gyógyszeradagolást megelőzően mért reakcióidő különbségéből számítjuk. A vivőanyag, 240 mg/kg ibuprofen, 40 mg/kg mepíazínol, illetve 240 mg/kg ibuprofen és 40 mg/kg meptazinol kombinációjának beadását követően kapott eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. I. táblázat 240 mg/kg ibuprofen és 40 mg/kg meptazinol perorálisan adagolt kombinációjának hatása karragénnel előkezelt egerek forrólemez-próbára adott reakcióidejére Kezelés Reakcióidő Reakcióidő növekedése (sec) (dózis, (sec) az adagolás előtti kontrolihoz i /isxonyítva. n g/fcg po) adagolás az adagolástól eltelt időtől függően előtti (SEM) kontroll 30 60 90 V ivöanyag 6.33 0.51 0.50 0.58 (0.41) (0.26) (0.11) (0.9!) Ibuprofen 7.16-0.72*-1.56*-1.30 (-40) (0.47) (0 32) (0.2.0) (0.69) Meptazinol 6.4 Î 4.76* 3.00* 1.76 (40) (0.62) (1.48) (0.72) (0.95) Ibuprofen 5.82 11.77x 8.09 7.94 x (240) Meptazinol (0.5.5) (2.15) (2.73) (1.88) (40) ^ p < 0,02 a vivőanyaggal kezelt kontrolihoz viszonyítva; x p < 0,02 a csak meptazinoHal végzett kezeléshez viszonyítva. Ebben a kísérletben a 240 mg/kg ibuprofen egyáltalán nem fejtett ki antinociceptív hatást önmagában adagolva, a csak ibuprofennel kezelt egerek reakcióideje rovidebb, mint a kontroll egereké. Azonban a 40 mg/kg meptazinol által kiváltott antinociceptív hatás nagysága a 40’mg/kg meptazinolt 240 mg/kg ibuprofennel együtt adagolva a kezelést követő 30., 60. és 90. percben több mint kétszeresére nőtt. Hasonló potencírozó hatást észlelhetünk a 20 mg/kg cs 40 mg/kg meptazinol, 120 mg/kg ibuprofen önmagában és meptazinollal együtt történő adagolásakor kiváltott antinociceptív hatásokat összehasonlítva. Más módszerekkel úgy vizsgáltuk a készítmény hatását, hogy 10 egérből álló csoportokat vizsgálva egy-egy esősort tagjainak 40 mg/kg meptazinolt, 240 mg/kg ibuprofent vagy csak a megfelelő térfogatú vivőanyagoí adtuk be közvetlenül a farokrándítás reakcióidejének mérése után. A reakcióidő a farok 50 °C-os vízbe merítése és a jól észlelhető farokrándítás között eltelt idő. A farok"ánditás reakcióidejét az adagolást követő 30. percben smét mérjük. Mivel az egyes egerek átlagos reakcióideje az adagolást megelőzően igen hasonló volt, a reakzióideket az egyes vizsgált időkben Student „t” próbával összehasonlítottuk. A kapott eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
