186687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-klór-szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186 687 2 rezzük, ezt egy olyan módszerrel végezzük, amit a szteroidok kémiájában tercier hidroxilcsoportok és^terezésére rendszerint alkalmazni szoktak. Alkalmas észTerezési módszerként például azt az eljárást említjük meg, melynek során a szteroidot egy savanhidiiddei vagy egy sav- 5 kloriddal reagáltatjuk valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-liidroxid, piridin, lutidin, kollidin, trictil-amin vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében. Az egyik előnyös 10 megvalósítási módszer értelmében az észterezést piridin és 4-dimetilamino-piridin jelenlétében folytatjuk le. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott 11 általános képletű kiindulási vegyületeket a 1 l(3-klór-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionból (7209299 számú holland köz- 15 zétételi irat), ketálozás útján lehet előállítani, például az alábbiakban ismertetett módon: llß-Kl0r-3,3-(2',2'-dimetil-trimetilen-dioxi)-18-metil- 20 5-ösztrén-l 7-on 5 ml metilén-dikloridban és 0,5 ml ortohangyasavtriet.ilészterben levő 500 mg 1 l/3-klór-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz szobahőmérsékleten 1 g 2,2-dímetil- 1.3- 25 propándiolt és 5 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 6 óra múlva a reakcióelegyet metilén-dikloriddal hígítjuk, semlegesre mossuk és szárítjuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Aceton-hexán-eleggyel 300 mg 11(3- klór-S.S-íl'.l'-dimetil-trimetilén-dioxij-lS-metil-S-öszt- 3g rén-17-ont eluáiunk, a vegyület olvadáspontja 161,2 °C. 1. példa 3g a) llß-Klör-17a-klóretinil-3,3 (2’,2'-dimetil-írimeüUndioxi)-l 8-metil-5-ösztrén-l 7ß-ol 20 ml abszolút éterben levő 2,8 ml diklór-etilénhez 4q jeges-vizes hűtés és argongáz bevezetése közben hozzácsepegtetünk 21 ml 5%-os éteres metíl-lítíum-oldatot. Ehhez 30 perc múlva hozzáadunk 1,2 g ll/3-klór-3,3- (2,,2'-dimetil-trimet.ilén-dioxi)-18-metil-5-ösztrén-17-ont 5 ml abszolút tetrahidrofuránban. A reakcióelegyet 45 szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 perc múlva telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, ezután éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Aceton-hexánelegyből végzett átkristályositás után 1,1 g llj3-klór-17aklóretinil-3,3-(2',2'-dimetil-trinieUlén-dioxi)-18-metil-5- gg ösztrén-17/3-olt kapunk, melynek olvadáspontja 184,2°C. b) llß-Klör-17oí-klóretinil-l 7ß-hidroxi-l 8-nietil-4-ösztrén-3-on 55 20 ml acetonban levő 1,0 g 1 l/3-klór-17a-klóretinil-3,3-(2',2'-dimetil-tnmetilén-dioxi)-18-metil-5-ösztrén- 17/3-olt argongáz alatt 0,5 ml félig tömény sósavval kezelünk szobahőmérsékleten, 1 óra elteltével az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal semlegesítjük, majd 60 vákuumban bepároljuk. A maradékot ctil-aeetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers terméket aceton-hexán-elegybó'l átkristályosítjuk és így 433 mg 1 lj3-kíór-17o:-klóretinil-17j3-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja 239,2 °C. 17/3 A cetoxi-1 lß-klor-17a-klóretinil-18-metil-4- ösz‘rén-3-on 300 mg 11 /3-klór-17a-klóretinit-17/3-hidroxi-18-metU-4-ösztrén-3-ont 4 ml piridinben, szobahőmérsékleten, 50 mg 4-dimetílamino-piridin hozzátétele mellett, 2 ml ecetsavanhidriddcl keverünk. Két óra elteltével a reakclóelegytt ecetsavat tartalmazó jég—víz keverékére öntjük. A kivált terméket leszívatjuk, metilén-dikloridban oldjuk és vízzel mossuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-accton-elcggyel kromatografáljuk és így hab formájában 190 mg 17|3-acetoxi-l l/3-klór-17a-klóretinil-18-metil-4- ösztrén-3-ont kapunk, [a] D = +19°. 3. példa 1 7ß-Butiriloxi-l lß-klor-l 7ct-k!óretinü-18-metil-4- ösztrén-3-on 110 mg 1l/3-klór-17a-klóretinil-17|3-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3-ont 1 ml piridinben, 100 mg 4-dimetilaminopiridin hozzátétele mellett 0,5 ml vajsavanhidriddel keverünk, szobahőmérsékleten. 5 óra múlva az elegyet jeges vízié öntjük és a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton-eleggyel kromatografáljuk és így olajos anyag formájában 73 mg 17/3-butiríloxi-11 (3-klór-17a-klóretínil-18-metil-4-ösztrén-3-cnt kapunk. [a]D = + 12,6°. 2. példa 4. példa llß-Klor-17a-klóretinil-l 7ß-heptanoiloxi-18-metil-4-ösztrén-3-on 3 ml piridinben levő 300 mg Il/3-klór-17a-klóretiniI- 17/3-hidroxi-18-metiI-4-ösztrén-3-ont szobahőmérsékleten 1,5 ml önantsavanhidriddel és 100 mg 4-dimetilamino-piridinnel elegyítünk. A kapott oldatot 24 óra múlva jeges vízre öntjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyers terméknek szilikagélen végzett kromatogiafálása után 160 mg 1 l/3-klór-17aklóretinil-17(3-heptanoiloxi-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk, olajos anyag formájában. [a]D = +8,9°. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű 1 lj3-klór-sztcroidok előállítására - ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkanoilcsoport, — azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű U/?-klór-17-oxo-szteroidot, ahol Y szabad oxocsoport vagy savasan hidrolízálható Aoxo-védöcsoport és-, 5,6-helyzetben levő kettős kötést jelent, egy fémorganikus kióretinilvegyülettel reagáltatunk és az így kapott I általános képletű vegyület, melyben R hidrogénatomot képvisel, elsődlegesen bevitt 3-oxo-védőcsoport-3
