186687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-klór-szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186 687 2 A találmány tárgya eljárás új 1 lß-klör-szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert tény, hogy a 1 l(3-klór-szteroidok értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A 7209299 számú holland közzétételi iratban például 110-kiór-17aetinil-18-metil-A4-ösztréneket ismertetnek, ezek a vegyületek erős gesztagén hatást mutatnak. Azt találtuk, hogy az eddig még nem publikált, megfelelő 17a-klóretinil-vegyületek — melyeket az I általános képlet ábrázol, ahol R hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkanoíl — körülbelül háromszor erősebb gesztagén hatással rendelkeznek, mint a 7209299 szánni holland közzétételi iratból ismertté vált 17a-etinilvegyületek. A gesztagén hatást infantilis nőstény nyulakon, orális beadást alkalmazva a szokásos Clauberg-tesztíel határoztuk meg. A pozitív hatás eléréséhez szükséges minimális menynyiséget az 1,5 McPhail-érték fejezi ki. A következő táblázatban ezen teszt eredményeit foglaljuk össze: Táblázat Vegyület Dózis (mg) McPhail-érték A) 1 lj3-Klór-17a-klóretinil-0,1 3,3 170-hidroxi-18-metil-0,03 3,0 4-ösztrcn-3-on 0,01 1,9 0,003 1,2 B) 11 (3-K.lór-17of-etinil-0,03 2,5 17f3-hidroxi-l 8-metil-0,01 1,4 4-ösztrén-3-on 0,003 U A táblázatból kitűnik, hogy a gesztagén hatás küszöbértéke (McPhail 1,5) a találmány szerinti A vegyület alkalmazása esetén körülbelül 0,003 mg, míg az ismert B vegyületnél ez az érték körülbelül 0,01 mg. Ezen túlmenően az A vegyületnek csak igen mérsékelt androgén mellékhatása van, amit az androgén-receptortesztben észlelt magas kompetíciós faktor (KF=15) igazol. Ezzel szemben a B-vel jelölt szteroid-vegyületet ugyanilyen tesztben vizsgálva KF = 6,3 kompetíciós faktort lehet kimutatni, ami még gyenge androgén hatékonyságra utal. Gesztagén hatásuk alapján az I általános képletű vegyületeket például fogamzásgátló készítményekben lehet alkalmazni, vagy kombinált készítményekben, így például egy ösztrogén hatású hormonnal, mint például etinil-ösztradiollal együtt mint gesztagénkomponenst alkalmazzuk, vagy pedig ezen vegyületeket egyedüli hatóanyagként is lehet adagolni, A szóbanforgó vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket nőgyógyászati zavarok kezelésére szolgáló készítményekben is alkalmazni lehet. Az új vegyületeket a galenust gyógyszerkészitésnél szokásosan használt hozzátátanyagokkal, hordozóanyagokkal és ízjavító anyagokkal, önmagukban véve ismert módszerek segítségével, a szokásos gyógyszeralakokká lehet feldolgozni. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulákba töltött készítmények, a pilulák, továbbá a szuszpenziók és az oldatok jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban az olajos 2 oldatok, mint például a szezámolajjal vagy ricinusolajjal készített oldatok jönnek szóba, ezek adott esetben még valamilyen hígítószert, így például benzil-benzoátot vagy benzil-alkoholt is tartalmazhatnak. A hatóanyag koncentrációja az alkalmazási módtól függ, így például az orális alkalmazásra szolgáló tabletták előnyösen 0,01- 0,5 mg hatóanyagot, míg a parenterálisan alkalmazható oldatok előnyösen 1—100 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolása a gyógyszerformától és a gyógyszerbeadás céljától függően változhat. így például a napi kontraceptív dózis orális alkalmazás esetén 0,01—0,5 mg az új gesztagénbői, amit adott esetben 0,01-0,05 mg etinil-ösztradiollal kombinálhatunk. Az I általános képletben levő R 1-7 szénatomos alkanoilcsoportot a szteroidok kémiájában észterezésre szokásosan alkalmazott 1—7 szén atomos alkánkarbonsavakból lehet levezetni. Az ilyen savakra példaképpen az alábbiakat említjük: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izovaleriánsav, kapronsav, önantsav, trimetilecetsav, díetil-ecetsav, terc-butil-ecetsav. Az új vegyületek előállítására szolgáló eljárást önmagában véve ismert módszerekkel, egy fémorganikus kióretinilvegyület segítségével valósítjuk meg. Ügy járunk el, hogy a 17-oxo-szteroidot valamilyen alkalmas oldószerben a fémorganikus klóretinilvegyülettel reagáltatjuk. A klóretinilvegyületet 1,2-diklór-etilénből és egy alkilalkálifém-vegyület éteres oldatából, mint például éteres metil-litíum-oldatból vagy butil-litium-oldaíbó! kiindulva in situ képezzük. Oldószerként a tetrahidrofurán és a dietil-éter alkalmas. A 3-oxocsoportot a klóretinilezés művelete előtt célszerűen megvédjük. A II általános képletű kiindulási vegyületben levő Y oxo-védőcsoport a B gyűrűben előforduló kettős kötéssel olyan elrendeződést képez, amely a vegyület savas hidrolízise esetén egy 4,5-helyzetben telítetlen ketont eredményez. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a ketocsoportot ketálképzéssel védjük meg. A ketálcsoportot a szabad oxocsoportok megvédésére szokásosan használt alkoholokkal vagy tioalkoholokkai alakíthatjuk ki, ilyen alkohol vagy tioalkohol példának okáért az etilénglikol, a 2,2-dimetil-1,3-propándiol és az 1,2-etánditiol. A 3-oxocsoportot azonban enoléter, enolészter vagy enamin kialakításával részlegesen is még lehet védeni. A 3-oxocsoport védőcsoportjának lehasítását az esetleges észterezés előtt vagy ez után is el lehet végezni. A lehasítást szakemberek előtt jól ismert módszerekkel végezzük. A hasítási reakcióhoz ásványi savak, mint például perklórsav, kénsav vagy sósav, illetve szerves savak, mint például oxálsav jöhetnek tekintetbe. A hasítást előnyösen alkoholos oldatban, vagy valamilyen más poláros oldószerben, mint például acetonban végezzük és körülbelül 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Tlokeíál-védőcsoport esetén a hasítást valamilyen alkoholos oldatban, előnyösen vizes metanolban, nátrium-acetát, kálium-acetát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát hozzátétele mellett metil-jodiddal végezzük és a reakciót szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban valósítjuk meg. A 17-hidroxilcsoportot ezután kívánt esetben észte5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 65
