186650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolészterek előállítására
1 186 650 2 Ebben a példában két gyógyászati készítmény előállítását ismertetjük. A részmennyiségeken súlyrészeket értünk. (a) 4,0 rész lanolin és 90,5 rész olvadt, fehér lágy paraffin elegyéhez keverés közben 0,5 rész finomszemcsés 4-[ 1 -hidroxi-2-(2-/2-furil-karboxamido/-1,1 -dimetiletil-amino)-etil]-katechin-dipivaloii-észter-hídrobromid, 3,0 rész propilén-glikol és 2,0 rész dietilén-glikol-monoetil-éter elegyét adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, miközben az elegyet gyorsan keverjük. 0,5 súly % hatóanyagot tartalmazó, a humán gyógyászatban helyi kezelésre felhasználható kenőcsöt kapunk. (b) 1,0 rész 4-[l-hidroxi-2-(2-/2benzo[b]furii-karboxamido/-1,1 -dimeíil-etil-amíno)-etil]-katechin-dipivaloilészter-hidrobromidot 20 rész etanol és 27 rész dietilénglikol-mono-etil-éter elegyében oldunk. Az oldathoz gyors keverés közben 50 rész tisztított vizet, majd 2,0 rész Carbopol 940-et (karboxi-propil-metilén gélesítő szer, a B.F. Goodison Chemical Co., Cleveland, Ohio, Amerikai Egyesült Államok cég gyártmánya) adunk, és az elegyet homogén gél képződéséig keverjük. A humán gyógyászatban helyi kezelésre felhasználható gélt kapunk. A fenti típusú készítmények előállításához hatóanyagokként egyéb (I) általános képletű vegyületeket is felhasználhatunk, célszerűen hidrobromidjaik vagy hidrokloridjaik formájában. Egyes esetekben — például akkor, ha viszonylag gyenge savval képezett sót kívánunk felhasználni —, a sót közvetlenül a gyógyszerkészítés során is kialakíthatjuk úgy, hogy a szabad bázist a gyógyszerkészítés közben hozzuk érintkezésbe ekvimoláris mennyiségű savval. 13. példa 14. példa Ebben a példában az (l) általános képletű vegyületek gyulladásgáíló hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vegyületek hatását egérfülön krotonolajjal kiváltott gyulladás kezelésében vizsgáltuk. (a) Helyi gyulladásgátló hatás vizsgálata: 4 térfogat %-os acetonos krotonolaj-oídatot készítettünk, és 10—10 pl oldatot albínó egerek jobb fülére vittünk fel (kísérleti állatokként Alderlcy Park törzstenyészet-beli, specifikus patogén-mentes egereket használtunk fel). Ezután az egerek kezelt fülére azonnal felvittük a vizsgálandó hatóanyag 10 pl etanollal készített oldatát. Minden egyes kísérletsorozatban 10-10 állatot vizsgáltunk. 4 óra elteltével az egereket leöltük, az egerek mindkét fülét levágtuk és megmértük. Ezután az egyes csoportokban kiszámítottuk a jobb fül átlagos súlynövekedését a bal fül súlyához viszonyítva. Az észlelt eredményeket a kontroli-csoportban (csak krotonolajjal kezelt egerek) tapasztalt súlynövekedéssel hasonlítottuk össze, majd az egyes hatóanyagok esetére kiszámítottuk a százalékos gyulladásgátló hatást. A fenti eljárást változó mennyiségű hatóanyagot tartalmazó etanolos oldatok felhasználásával megismételtük, és az eredményekből meghatároztuk az 50%-os gyulladásgátló hatást kiváltó dózist (1C50). 8 (b) Gyulladásgátló hatás változása ismételt kezelés esetén: \z (a) pontban közöltek szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy az egereket négyszer kezeltük az lCso-érték négyszeresének megfelelő hatóanyaggal. A kezeléseket a következő időpontokban végeztük: első kezelés: 3 nappal a krotonolaj felvitele előtt; második kezelés: 2 nappal a krotonolaj felvitele előtt; harmadik kezelés: 1 nappal a krotonolaj felvitele előtt; negyedik kezelés: közvetlenül a krotonolaj felvitele után. A kontroli-csoporthoz viszonyított gyulladásgátló hatást az (a) pontban ismertetett módon határoztuk meg, és az eredményeket összehasonlítottuk a hatóanyaggal csak egyetlen alkalommal, közvetlenül a krotonolaj felvitele után kezelt állatokon elért eredményekkel. A vizsgálatokat olyan (I) általános képletű vegyületekkel végeztük, amelyekben R1 és R2 egyaránt tercbutil-csoportot, R3 és R4 egyaránt metilcsoportot és A vegyértékkötést jelent, míg Q jelentése a III. táblázatban megadott. A vizsgált vegyületek a következő típusokba sorolhatók: (i) a jelen bejelentés oltalmi körébe tartozó, (I) általános képletű új vegyületek, (ii) a jelen bejelentés oltalmi körén kívül eső, (1) általános képletű új vegyületek, és (iii> az 1 591 618 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett katechin-diészter. Az eredményeket a III. táblázatban közöljük. III. táblázat Gyulladásgátló vegyüld típusa Q IC50 pg/fül mennyiség, Pg/fül 1 kezelés után 4 kezelés után (0 2-furiI-13 50 60 64 (i) 2-benzo[blfuril-11 50 61 59 (i) 2-benzo[bjtienil-23 90 64 65 (ii) 3-furíl-2 10 65 45 (ii) 4-klór-2-piridil-7 30 68 33 (ii) 2-tienil-7 30 71 33 (iii) fenoximetil-2,5 10 60 23 A III. táblázat adataiból megállapítható, hogy az (i) típusba tartozó - tehát a jelen találmány szerint előállított — vegyületek esetén ismételt kezelés hatására alig változik a gyulladásgátló hatás, míg a további vegyületek esetén ismételt kezelés hatására a gyulladásgátló aktivitás jelentősen csökken. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű fenol-észterek (mely képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
