186650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolészterek előállítására
1 186 650 A találmány tárgya eljárás új, helyi gyulladásgátló hatással rendelkező 4-[ l-hidroxi-2-(acilamino-aikilarnino)etili-fenol-észterek előállítására. Korábbi szabadalmi leírásainkból ismert, hogy az acil csoportban aromás csoportot tartalmazó egyes 4-(lhidroxi-2-(acil-amino)-alküamino)-etil]-fenol-észterek helyi gyulladásgátió hatást fejtenek ki (1 591 618 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás) Ezek közé az ismert vegyületek közé tartozik az erős helyi gyulladásgátló hatással rendelkező 4-[l-hidroxi-2-(l,l-dimetil-2-(fenoxiacetamido)-etil-amino)-etil]-katechin-dipivaloil-észter. Hátrányt jelent azonban, hogy a vegyület gyulladásgátló hatása — az egyéb, erős gyulladásgátló hatással rendelkező katechin-diésztcrekhez hasonlóan - igen nagy mértékben csökken, ha a hatóanyagot néhány napos időközönként kétszer vagy többször visszük fel a gyulladás helyére. Ennek megfelelően ezek a diészterek a gyógyászati gyakorlatban csekély jelentőségűek, és rendszerint csak a kisebb, nem krónikus bőrgyulladások és egyéb helyi gyulladások kezelésére használhatók fel. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az ismert diészterekhez szerkezetileg hasonló, az acil-csoportban meghatározott heteroaromás csoportokat tartalmazó új 4-[ 1 -hidroxi-2-(acii-amino-alkilammo)-etilj-fenol-észterek helyi gyulladásgátló hatása nem csökken jelentős mértékben, ha ezeket a vegyületeket viszonylag nagy koncentrációban, néhány napos időközönként többször visszük fel a kezelendő területre. A találmány tárgya tehát eljárás az (1) általános képletű új diészterek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - a képletben R1 és R2 azonos vagy eltérő, 3—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és (i) A vegyértékkötést, R3 és R4 hidrogénatomot, és ugyanakkor Q 2-tienil-, 2-benzo[b]ticnil-, 2-tienil-meti!-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy 2-piridii-metil-csoportot képvisel, vagy (ii) A vegyértékkötést, R3 és R4 metilcsoportot, és ugyanakkor Q 2-furil-, 3-piridil-, 2-piridilmetil-, 2'benzo[b]furil* vagy 2*benzo[b]tienil* csoportot képvisel, vagy (iii) A metiléncsoportot, R3 és R4 metilcsoportot, és ugyanakkor Q 2-benzo[b]furil-csoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak (ez a benzolgyűrűhöz kapcsolódó, hidroxilcsoportot is hordozó szénatom), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy récém elegyek formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk a racém elegyek és a helyi gyulladásgátló hatással rendelkező optikailag aktív izomerek előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív izomerek önmagukban ismert módszerekkel különíthetők el a megfelelő racém elegyekből, illetve állíthatók elő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, és helyi gyulladásgátló hatásuk ismert laboratóriumi módszerekkel mérhető. Az (1) általános képletű vegyöletekben R1 és R2 például izopropil-, n-propil-, izobutil-, terc-butil-, n-butilvagy 2,2-dimctii-propil csoportot, célszerűen terc-butilcsoportol jelenthet. Az (1) általános képletű vegyülctckben RJ és R2 rendszerint azonos csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjait alkotják azok a származékok, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti, és 2 (i) A vegyértékkötést, R3 és R4 hidrogénatomoi, és ugyanakkor Q 2-tienil-, 2-tienil-metil- vagy 2-benzo[b]üenil-csoportot jelent, vagy (ii) A vegyértékkötést, R3 és R4 metilcsoportot, 5 és ugyanakkor Q 2-furii-, 2-benzolbjfurilvagy 2-benzo[b]tienil-csoportot jelent, vagy (iii) A vegyértékkötést, R3 és R4 hidrogénatomot, és ugyanakkor Q 3-piridil-, 4-piridil- vagy 2-piridil-metil-csoportot jelent, vagy 10 (iv) A vegyértékkötést, R3 és R4 metilcsoportot és ugyanakkor Q 3-piridil- vagy 2-piridil-metilcsoportot jelent, vagy (v) A metiléncsoportot, R3 és R4 metilcsoportot, és ugyanakkor Q 2-benzolbjfuril-csoportot 15 jelent, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savadd íciós sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós 20 sóik, amelyek képletében R1 és R2 jelentése a fenti, A vegyértékkötést jelent, R3 és R4 metilcsoportot jelent, és Q 2-furil-, 2-benzo[b]furil- vagy 2-benzo[b]tienilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű észterek gyógyászatilag alkal- 25 mazható savaddíciós sói közül példaként a szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és xénsavval, továbbá a szerves savakkal, így oxálsawal, adipinsavval, borkősavval, fumársavvaí, citromsavval, ecetsawal, szalicilsavval, benzoesawal, naftoésawal és 30 metánszulfonsawal képezett addíciós sókat említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbiak: 4-[l -hidroxi-2-(2-(2-furil-karboxamido)-l ,1-dirnetil- 35 etii-amino)-eti!]-katechin-dipivaloil-észter; 4-11 -hidroxi-2-(2-(benzo [b] furil-karboxamido)-l, 1 - dimetil-etil-amino)-etil]-katechin-dipivaloil-észtei; 4-[ l-hidroxi-2-(2-(2-benzo [b] tienil-karboxamido)-1,1- dimetil-etil-amino)-etil]katechir.-dipivaloil-észter, 40 különösen gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alakjában. Az (í) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következő módszerekkel állíthatjuk elő: (a) A (Ii) általános képletű glioxálokat - a képletben A, R! és R2 jelentése a fenti — vagy azok hidrátját redukáló körülmények között (III) általános képletű aminokkal reagáltatjuk - a képletben R3 és R4 és Q jelentése a fenti. A redukáló körülmények biztosításához redukálószerként különösen előnyösen használhatunk fel alkálifém-bórhidrideket vagy -cianobórhidrideket, például nátiium-bórhidridet vagy -cianobórhidridet. A reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer, például acetoniíril, metanol, etanol vagy 2-propanol jelenlétében, általában —20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken végezzük. Ha redukálószerként nátrium-cianobórhidridet használunk fel, a reakciót célszerűen 4 körüli pH-értékű közegben végezzük; a reakcióelegyhez például ecetsavat adhatunk. A reakcióban egyéb redukálószereket és egyéb körűi menyeket is alkalmazhatunk, feltéve, hogy azok nem károsítják a kiindulási anyagok további szubsztituenseit. A fent ismertetett reakció reduktív alkilezés, amely - legalább részben - (IV) általános képletű közbenső 65 termékek képződésén keresztül megy végbe. Ebben a
