186650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolészterek előállítására
1 186 650 2 képletben U hidroximetilén- és/vagy karbonilcsoportot jelent, míg R1, R2, R3, R4 és Q jelentése a fenti. Eljárhatunk úgy is, hogy először az U helyén hidroxi-metilénvagy karbonilcsoportot tartalmazó (ÍV) általános képletű vegyületeket vagy ezek elegyét állítjuk elő, majd a kapott közbenső terméket külön lépésben redukáljuk. A kiindulási anyagokként, felhasznált (II) általános képletű glioxálokat például úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű acetofenonokat — a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti - oldószer, például vizes dioxán jelenlétében, 50- 150 °€ hőmérsékleten szeléndioxiddal oxidáljuk. A kapott termékeket kívánt eset ben hidrátjaikká alakíthatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű acetofenonokat brómozzuk, majd a megfelelő fenacilbromid-származékokat dimetil-szulfoxiddal oxidáljuk. A reagensként felhasznált (III) általános képletű aminokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű diaminokat — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — (VII) általános képletű savakból — a képletben Q jelentése a fenti — levezethető acilezőszerekkel, például a megfelelő savkloridokka! vagy savb romidokkal acilezzük. Acilezőszerként a (VII) általános képletű karbonsavak etil- vagy metil-észtereit is felhasználhatjuk. Ebben az esetben az acilezést általában a reakcióelegy melegítése közben, például 40—100°C-on végezzük. A (VI) általános képletű diaminok és a (VII) általános képletű karbonsavak ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatók elő. (b) A (VIII) általános képletű ketonokat - a képletben R1, R2, R3, R4, A és Q jelentése a fenti — redukáljuk. A redukciót előnyösen alkáliíérn-bórhidrid vagy -cianobórhidrid, így nátrium- vagy kálium-bórhidrid vagy -cianobórhidrid jelenlétében, rendszerint közömbös oldószerben vagy hígítószerben, így acetonitrilben, metanolban, etanolban vagy 2-propanolban, általában —20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót azonban egyéb ismert redukálószerek és körülmények alkalmazásával is végrehajthatjuk, feltéve, hogy a kiindulási anyag egyéb szubsztituensei nem károsodnak. A kiindulási anyagokként felhasznált (Vili) általános képletű ketonokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű fenacil-halogenideket — a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti, míg Hal halogénatomot, így klóratomot vagy brómatomot jelent - (III) általános képletű aminokkal reagáltatjuk — a képletben R3, R4 és Q jelentése a fenti. A reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer, például etanol, dioxán, kloroform vagy acetonitril jelenlétében, 15— 30 °C-on végezzük. Az elegyhez általában, savmegkötőszert, például piridint, trietil-amint vagy alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot adunk. A savmegkötőszer szerepét a (III) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. A (IX) általános képletű fenacil-halogenideket ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. (c) A (X) általános képletű benzol-származékokat — a képletben R1, R2, R3, R4, A és Q jelentése a fenti, U karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoportot jelent és W benzilcsoportot vagy szubsztituált benzilcsoportot képvisel — hidrogenolízisnek vetjük alá. A (X) általános képletű vegyületekben W szubsztituált benzilcsoportként például 4-metil-benzil-csoportot jelenthet. A hidrogenolízist az egyéb szubsztituenseket nem károsító körülmények között kell végeznünk. A (X) általános képletű vegyületeket előnyösen katalitikusán hidrogénezzük. Katalizátorként például palládium-, platina- vagy nikkel-katalizátorokat alkalmazhatunk. A hidrogenolízist megfelelő hígítószer vagy oldószer, így 2-propanol, etanol, víz vagy ezek elegyének jelenlétében, általában 15-30°C-on, adott esetben atmoszferikusnál nagyobb (legföljebb 5 bár) nyomáson végezzük. Amennyiben U helyén karbonilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a hidrogenolízist rendszerint atmoszferikusnál nagyobb nyomáson kell végeznünk annak érdekében, hogy egyidejűleg a karbonilcsoport is redukálódjon. Az U helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (X) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű ketonokat — a képletben R1, R2, R3, R4, A, Q és W jelentése a fenti — nátrium-bórhidriddel redukáljuk. A redukciót célszerűen a (b) eljárásnál ismertetett körülmények között hajtjuk végre. A kapott (X) általános képletű vegyületeket előnyösen elkülönítés nélkül, közvetlenül felhasználjuk a (c) eljárásban. A (XI) általános képletű ketonokat - amelyeket az U helyén karbonilcsoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállításához is felhasználhatunk kiindulási anyagokként — úgy állíthatjuk elő, hogy a (IX) általános képletű fenacil halogenideket — a képletben Rl, R2, A és Hal jelentése a fenti — (XII) általános képletű aminokkal reagáltatjuk — a képletben R3, R4, Q és W jelentése a fenti. A reakciót a (b) eljárásban a (VIII) általános képletű kiindulási anyagok előállításánál közöltekhez hasonló körülmények között végezhetjük. A (XII) általános képletű amino-vegyületeket általában a (III) általános képletű amino-vegyületek reduktív alkilezcsével állíthatjuk elő. Reagensként a megfelelő benzaldehidet, redukálószerként pedig például nátriumcianobórhidridet használhatunk fel. A reakciót az (a) eljárásban közöltekhez hasonló körülmények között végezhetjük, A szabad bázis formájában képződött (1) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a megfelelő savakkal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A reakciót olyan körülmények között kell végeznünk, hogy az észtercsoport ne szenvedjen hidrolízist. Az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridjalt és hidrobromidjait általában úgy állítjuk elő, hogy a sztöchiometrikus mennyiségű hidrogén-halogeriidet magában a reakcióeiegyben fejlesztjük a megfelelő benzil-halogenid katalitikus hidrogénezése útján. A reakciót rendszerint közömbös oldószer vagy hígítószer jelenlétében, szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint savaddíciós sóik formájában különítjük el. Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű észterek a gyulladás helyére felvíve gyulladásgátló hatást fejtenek ki. A vegyületek gyulladásgátló hatását ismert laboratóriumi módszerekkel, például egérfülön krotonolajja! keltett gyulladásra kifejtett hatás mérésével vizsgálhatjuk. Ebben a kísérletben az egyes észterek kémiai szerkezetüktől függően változó erősségű hatást fejtenek ki, az (I) általános képletű vegyületek azonban rendszerint 0,30 mg/egérfül vagy annál lényegesen k’sebb dózisban már jelentős gyulladásgátló hatást mutatnak. Az ismételt felvitel hatására bekövetkező gyulladás3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
