186607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmény előállítására
1 2 186.607 Az eredmények értékelésére farmakokinetikai vizsgálatokban gyakran alkalmazott kétkompartmentes matematikai modellt használtunk fel /Kinetics of Drug Action. Ed. 3. van Rossum Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New-York, 1977/, a mérési adatokat függvénnyel közelítettük. Az optimális paraméter-értékek kiválasztása az eltérések négyzetösszegeinek minimalizálásával történt. Néhány adatot a számításokból kihagytunk, ha az egyedi vérszint-görbe alapján felvetődött a mérési hiba gyanúja és egyidejűleg Dixon próbával (Dixon W. I.Processing data for outliers, Biometrics 9 /1953/ 74-89 Appendix 89) bizonyítható volt, hogy az adat - az azonos vérvételi időponthoz rendelt csoportban kiesik a jellemző eloszlásból. , A folyamatos adagolásnál meg kellett határoznunk azt az időpontot, amelyből a görbe kiindul (0 vérszinthez tartozó teoretikus érték). A közelítő paraméterek felhasználásával becsült érték mindkét esetben 90 perc .környezetében adódott, tehát a számításnál a t = t* ♦ 90 perc transzformációt al- 5 kalmaztuk. A biológiai hasznosulás összehasonlítására alkalmas paraméterek meghatározását grafikus úton (csúcsmaximum jellemzői, görbe alatti terület) végeztük, a felezési időt a P* összefüggésből számoltuk. Az 1. ábrán tűntettük fel a 75 mg Indomethacin (jelzés: I7S) és a 75 mg Indomethacin + 300 mg 15 Probon (I + P7S) adagolásakor mért vérszint-átlagokat, azok szórását, valamint a közelítő függvényt. A 2. ábrán ugyanezek az adatok szerepelnek a folyamatos Indomethacin (I4xís) és a folyamatos Indomethacin + Probon (I * W adagolás során mért értékekből. . A görbékről leolvasható jellemzőket a 3. táblázatban foglaltuk össze ( az értékek dimenziója az ábrákról megállapítható): 3. táblázat Adagolás Max. vérszint Max. időpontja Felezési idő Görbe alatti tér. Vérsz. 8. h-ban t-próba hs 2,29 180 115,5 131 U4 P<5% i+p7S 1,66 330 210,0 148 1,54 UxíS 2,24 110 86,6 96 1,10 P<5% I + p4xas 2,02 180 126,0 117 1,41 A 3. táblázat adatai alapján megállapítható, hogy: 1./ A Probon hatására a maximális Indomethacin vérszint csökken, ami a görbe alatti területek nőve- 40 kedését is figyelembe véve, egyenletesebb gyógyszer-, megoszlásra utal. 2.1 Ugyancsak az Indomethacin egyenletesebb vérszint változását mutatja az is, hogy a koncentráció-maximumhoz tartozó időpont — a Probon hatására- később jelentkezik. 3.1 A Probon hatására megnövekedett felezési idő és a görbe alatti területek növekedése egyaránt mutatja, hogy az Indomethacinnak a vérbe való egyenletesebb eloszlása előnyös, mert a vérszint hosszabb ideig esik a hatásos tartományba. 4./ A naponta 3-szori adagolás lehetőségét vizsgálva, a gyógyszer-beadástól számított 8. órában mérhető vérszinteket hasonlítottuk össze és megállapítottuk, hogy ekkor az Indomethacin-vérszint szignifikánsan magasabb a hatóanyagok együttes adagolása esetén. Az Indomethacin és Probon közötti szinergizmust humán klinikai vizsgálattal állapítottuk meg. A vizsgálatban 50 beteg vett részt a következő diagnózis szerinti megosztásban: spondylarthritis ankylopoetica 21, coxarthrosis 11, polyarthritis chronica progressiva 3, spondylosis universalis 12, status post laminectomia 2, cervicalis syndroma 1. Az alkalmazott gyógyszeradagolás az ún. kettős-kontroll vizsgálat elve alapján történt, a betegeket az alábbi módon kezeltük: I. héten 100 mg Indomethacin, II. héten 50 mg Indomethacin és 900 mg Probon, III. héten 50 mg Indomethacin és 150 mg Novamidazophen (/2,3-dihidro-l,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1 H-pirazol-4-il/-metilamino)-metánszulfonsav). A betegek 80 %-a az Indomethacin + Probon kombinációt kedvezőnek ítélte meg. 3 esetben az Indomethacin adagját 25 mg-ra csökkentettük naponta, további 1 esetben elhagytuk. Az Indomethacin adagot emelni egy esetben sem kellett. Négy esetben kísérletet tettünk a Probon néhány napos elhagyásával. A vizsgált személyek kivétel nélkül hiánytünetekről számoltak be. A kontrollként alkalmazott Indomethacin és Novamida- 55 zophen adagolásánál 6 esetben észleltünk gastrointestinalis zavarokat, 2 esetben bőrtüneteket, 3 alkalommal fájdalom fokozódás miatt betegeink az előző kombinációt kérték vissza. A szinenergetikus hatás vizsgálatára továbbá az alábbi három hetes gyógyszeradagolással továb- 60 bi kettős kontroll humán vizsgálatokat végeztünk. 4
