186584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
1 2 etilacetátban vagy jégecetben hidrogéngázzal katalizátor, így platina vagy palládium-szén jelenlétében 1-7 bar hidrogén gáz nyomás mellett, előnyösen azonban 3-5 bar nyomáson és 0° és 75°C hőmérsékleten, előnyösen azonban 20° és 50°C között hajtjuk végre. Eközben a jelenlévő nitro- és cianocsoportok egyidejűleg szintén redukálódnak. Az utólagos acilezést például acetilkloriddal, ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel vagy a megfelelő klór-hangyasav-észterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel, — amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat - adott esetben oldószerben, így víz és tetrahidrofurán keverékében, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre, adott esetben bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében, miközben a tercier-amin egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, 0° és 100°C hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon. A reakció oldószer nélkül is végbemegy. A diazóniumsónak utólagos reakcióját, például a fluoro-borátnak kénsavban a hidrokloridnak, a hidroszulfátnak vagy a hidrojodidnak szükség esetén réz vagy a megfelelő réz(I)-só, így réz(I)klorid-sósav, réz(I)-bromid-brómhidrogénsav vagy trinátriumréz(I)-cianid jelenlétében 7 pH értéknél, enyhén emelf hőmérsékleten, például 15ö és 100°C között hajtjuk végre, az utólagos reakciót foszforsosawal, előnyösen -5— 0°C-on hajtjuk végre. Az ehhez szükséges dianzónium-sót, előnyösen megfelelő oldószerben, például sósavas vízben, sósavas metanolban, sósavas etanolban vagy sósavas dioxánban, a megfelelő aminovegyület nitrittel, például nátrium-nitrittel vagy salétromsav-észterrel történő diazotálásával alacsony hőmérsékleten —10° és 5°C között állítjuk elő. A kapott I általános képletű vegyületek a további akban savaddiciós sóikká, különösen fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal képzett savaddiciós sóikká alakíthatók. Savként szóba jönnek például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a tejsav, a citromsav, a borkősav, a borostyánkősav, a maleinsav, vagy a fumársav. A kiindulási vegyületként alkalmazott II—XVI általános képletű vegyületek részben ismertek a szakirodalomból, illetve önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például a IV és VIII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő benzazepinnek a megfelelő halogén vegyülettel történő reakciójával és adott esetben ezt követően a megfelelő aminnal végbemenő reakciójával nyerjük. Az ehhez szükséges II általános képletű benzazepint a megfelelő vegyület ciklizálásával, például a XVII általános képletű vegyület ciklizálásával nyeljük vagy a megfelelő o-aminovegyület gyűrűzárásával és adott esetben ezt követő katalitikus hidrogénezéssel és/vagy a karbonilcsoport redukciójával, például nátrium-bórhidriddel, ecetsavban (0.007,070 számú európai szabadalmi bejelentés) ésjvagy oxidációval, például szelén-dioxiddal. A VI általános képletű kiindulási vegyületet, például a megfelelő benzazepinnek a megfelelő halogén-acetáttal végbemenő reakciójával és az ezt követő hidrolízissel nyerjük. A X általános képletű kiindulási anyagként használt vegyületet például a megfelelő nitrovegyület redukciójával nyerjük. (, A kiindulási vegyületként használt XII, XIII, XV vagy XVI általános képletű vegyületeket, előnyösen a megfelelő halogén-vegyületeknek a megfelelő aminnal végbemenő reakciójával és adott esetben a védőcsoportoknak ezt követő hasításával nyerjük, amelyeket a hidroxilcsoportok megvédésére alkalmazunk. Mint már a bevezetőben megemlítjük, az I általános képletű új vegyületek és azoknak fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddiciós sói, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek,különösen csekély a mellékhatásuk, például csekély antimuszkarin-hatás mellett, hosszantartó szívfrekvenciacsökkentő hatással, valamint a szív oxigén-szükségletét csökkentő hatással. Például a következő vegyületek hatását vizsgáltuk részletesebben: A = [7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-on-3 -il ]3-[N-metil -N -(2-/3,4-dimetoxi -feni l/-eti I )-ami no] -pro pá n -dihi droklorid, B = 1-[7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2- -on-3-il ]-2 -[N-metil -N-(2-/3,4-dimetoxi -fenil/ -etil)amino]-propán-hidroklorid, C = l-[7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-il]-3-[N-metil(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, D = 1 -[7,8-dimetoxi-l, 3,4,5-tetrahídro-2H-l, 3-benzodiazepin-2-on-3-il]-3-[N-metil-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán, E = l-[7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-[N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/ -etil)-amino]-propán-hidroklorid, F = l-[7,8-dimetoxí-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-[N-metil-N-(2-/4-amino-3,5- diíclór-fenil/-etil)-amino]-propán, G = 1-[7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-[N-metiI-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)-aminoj-propán-hidroklorid, H = 1 -[7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-[N-metil-N-(2-/4-metoxi-fenil/-etil-amino]-propán-hidroklorid, I = l-[7,8-metíléndioxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3 -be n zaze pi non -3 -il ] -3 - AN -me til -N -(2 -/3,4 -dime - toxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, J = l-[7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il]-3-[N-allil-N-(2/-3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid és K = [7,8-dimetoxi-l ,3-dibidro-2H-3-benzazepin-2- -on-3-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-metiléndioxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid, és összehasonlításul: L = 1 [7,8-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-1 -on-2-il]-3-[N-metil-N-(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-amino]-propán-hidroklorid. 1) A szívfrekvenciára gyakorolt hatás macskák esetén A vizsgálandó anyagoknak a szívfrekvenciára gyakorolt hatását dózisonként 7-7, mindkét nemű, 2,5-3,5 kg átlagos súlyú macskákon vizsgáltuk. Ehhez a macskákat bembutállal (30 mg/kg i. p.) és kloralóz-uretánnal (40 mg/ml kloralóz ♦ 200 mg/ml uretán szükség szerint) narkozáltunk. A vizsgálni kívánt anyagot vizes oldatban a ven saphena-ba, illetve a doudenumba injekcióban adtuk be. A szívfrekvenciát az anyag beadása előtt és után 186 584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
