186584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazepin-származékok előállítására
1 2 Grass-Tachográf segítségével az elektrokardiogrammból (mellkas elvezetés) Grass-Polygráfra regisztráltuk: Az alábbi táblázat tartalmazza a megállapított értékeket: Anyag Adag mg/kg, i. v. Szivfrekvencia csökkenés Félérték idő (percek) ~K 1,0 120 B 1,0-45% 120 C 1,0-44% 90 D 1,0-41% 80 E 1,0-45% 90 F 1,0-51% 120 L 1,0-8,2% 13 2) Tengerimalac-pitvarok, szívfrekvenciájára gyakorolt hatás Mindkét nemű, 300-400 g-os testsúlyú tengerimalacoknak spontán verő izolált pitvarait Tyrodeoldat szervfürdőben vizsgáltuk. A tápoldatot karbogénnel (95% 02 + 5% COa) telítettük és állandóan 30°C-on tartottuk. A kontrakciókat izometriásan nyulásmérőszalaggal Grass-Polygráfon regisztráltuk: A vizsgálandó anyagokat a szervfürdőhöz 60 percen keresztül adtuk hozzá különböző koncentrációban. A koncentrációgörbék maximális effektusaiból állapítottuk meg és az ezekhez tartozó koncentrációból határoztuk meg, hogy melyik csökkentette 30%-kal az ütésfrekvenciát (=EC-6030). Az alábbi táblázat tartalmazza az adatokat: Anyag EC-6030 [jug/ml= ~S-------------------rjTTTö----------C 0,097 D 0,058 E 0,066 F 0,014 G 0,014 H 0,0079 1 0,063 J 0,050 K_________________________0,014 3. Akut toxidtás A vizsgálandó anyagok akut toxidtását egereken (vizsgálati idő: 14 nap) intravénás és orális adagolás esetén határoztuk meg: Anyag Toxicitás (LD50) A 89 mg/kg i. v. 1 350 mg/kg p. o. A farmakológiai vizsgálatok alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak különböző eredetű szívritmuszavarok kezelésére és ischémiás szívmegbetegedések megelőzéséhez és gyógyításához. A szükséges adagolás a megfelelő hatás eléréséhez célszerűen 0,03-0,4 mg/kg testsúly egyszer-kétszer naponta, előnyösen 0,07-0,25 mg/kg testsúly. Ehhez a találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal képzett savaddiciós sói, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több inert szokásos vívőanyagokkal és/ vagy hígítóanyagokkal, például kukoricakeményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poliviniipirrolidonnal, dtromsawal, borkősavval, vízzel, vizes etanollal, vizes glicerinnel, vizes szorbittal, vizes polietilénglikollal, propilénglikollal, karboximetilcellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, mint keményzsírral vagy megfelelő keverékkel együtt, a szokásos galenikus kiszerelésekben, így tablettákként, drazsékként, kapszulaként, poralakban, szuszpenzióként, cseppformában, ampullákban, szirupként vagy kúponként dolgozzuk fel. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik: A kiindulási vegyületek előállítása: A példa 7.8- Dinieloxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on a) 3,4-dimetoxi-fenilecetsav-kIorid 549,4 g 3,4-dimetoxi-fenilecetsav 600 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához 2 óra alatt keverés mellett 600 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A gázfejlődés befejeződése után (16 óra) még egy órán át forraljuk. A könnyen illő komponensek eltávolítása után, a maradékot vákuumban desztilláljuk. Kitermelés: 486 g (80,8%) Forráspont: 134-136°C/1,95 m bar b) N-(2,2-dimetoxietil)-3,4-dimetoxi-fenilacetamid 485,2 g 3,4-dimetoxi-fenilecetsavklorid 1,1 1 metilénkloriddal készült oldatát jéghűtés mellett, 15— 20°C-on 246,2 ml amino-acetaldehid-dimetilacetál és 315 ml trietilamin 2,2 1 metilénkloriddal készült oldatához csepegtetjük és ezután egy órán át 16— 18°C-on keverjük. Ezt követően vízzel többször extraháljuk, magnézium-^uifáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott olaj lassan kristályosodik ki. Kitermelés: 608 g (95%) Olvadáspont: 66-69°C c) 7,8-Dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on 600,6 g N-(2,2-dimetoxietil)-3,4-dimetoxi-fenilacetamid 3 1 koncentrált sósavval készült oldatát 3 1 jégecettel elegyítjük. 17 órán át hagyjuk szobafőfokon állni, majd jégre öntjük. A kivit kristályokat leszivatjuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 350 g (75,4%) Olvadáspont: 234—237°C B példa 7.8- Dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2- -on 21,9 g (0,1 mol) 7,8-dinietoxi-l ,3-dihidro-2H-3- -benzazepin-2-on és 1,5 g palládium-szén (10%-os) 200 ml jégecettel készült szuszpenzióját 50öC-on 5 bar hidrogén gáz nyomás mellett hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után az oldószert vákuumban távolítjuk el és a maradékot metilénkloriddal vesszük fel. Nátrium-hidrogén-karbonát oldattal történő extrakció és vizes mosás után magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és metilénkloriddal szilikagélen és ezt követően növekvő metanol mennyiséggel (10%-ig) tisztítjuk. Kitermelés: 12,6 g (57%) Olvadáspont: 188-181 C példa 7.8- Dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 1,3 g (6 mmol) 7,8-dimetoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on és 1,1 g (3 mmol) nátrium-bornohidrid 20 ml dioxánna! készült szuszpenziójához 1,8 g jégecet 10 ml dioxánnal készült oldatát 186 584 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
