186583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(kívánt esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 2 886 582 mos/alkilcsoport, pl. ß -benzil-oxl-etll- vagy ß-fenetil-oxi-etilcsoport, fenoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, pl. /Jfenoxi-etilcsoport, /2-5 szénatomos/alkénil-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport. pl. ß -vinil-oxi-etil- vagy 0-allil-oxi-etilcsoport, di/14 szénatomos/alkil-amino-/l 4 szénatomos/alkilcsoport, pl. ß -dimetil-amino-etil-, ß-dietil-amino-etil-, vagy -etil-metil-amino-etilcsoport, a nitrogénatomon egyfeôl 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/IA szénatomos /alkilcsoporttal szubsztituált amino-etilcsoport, pl. ß-benzil-metil-amino-etil- vagy -benzil-etil-amino-etilcsoport, piperidil-/14 szénatomos/alkilcsoport, pl. 0-piperidil-etil- vagy ß-piperidil-propilcsooport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-/14 szénatomos/alkilcsoport, pl. ß -/4-metil-piperazinil/-etil-, ß -/4-etil-pioerazinil/-etil- vagy ß -/4-metil-pieraziniil/-propiîcsoport, morfolino-/14 szénatomos/alkilcsoport, pl. ß -morfolino-etil-, -y-morfolino-propil-, vagy -morfolino-propilcsoport, vagy 1-pirrolidinil/14 szénatomos alkilcsoport. A jelentése 14. szénatomos alkiléncsoport, pl. metilén- vagy eiiléncsoport. R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, vagy pentilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, pl. ciklobutil-, ciklopentil-, vagy ciklohexilcsoport, vagy — adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített - fenilcsoport, pl. fenil-, p-klór-fenil-, p-bróm-fenil-, p-fluor-fenil-, m, p-diklór-fenilc$oport. A továbbiakban új (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítását ismertetjük részletesebben. A találmány szerinti első eljárással (I) általános képletű 2-amino-karbonil-oxi-alkil-l ,4-dihidropiridinszármazékokat úgy állítunk elő, hogy valamely (II) általános képletű hidroxi-alkil vegvületet reagáltatunk valamely RöNCO 6 általános képletű izodanáttal, Rb jelentése a már megadott. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, illetve — ha irodalomban nincsenek is még ismertetve — könnyen előállíthatok ismert eljárásokkal. Például a 2-hidroxi-metil-6-metíl4-/3- -nitro-fenil/-3-etoxi-karbonil-5-/ ß -etoxi-etoxi/-karbonil-1,4-dihidropiridin előállítható a közzétett 5777/ 1977. sz, japán szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással,. • , Az RöNCO általános képletű — e képletben R° jelentése a már megadott - izocianátok közül megemlíthető a klór-szulfonil-izocianát, diklór-foszforil-izocianát, metil-izocianát, etil-izocianát, propil-izocianát, izopropil-izocianát, butil-ízocianát, izobutil-izocianát, terc-butil-izocianát, allil-izocianát, ciklohexil-izocianát, ciklopentil-izocianát, fenil-izocianát, O-, m- vagy p-klór-fenil-izocianát, m,p-diklór-Fenil-izocianát vagy p-fluor-fenil-izpcianát. Az első eljártban az R°NCO általános képletű e képletben Rb jelentése a már megadott - izocianát helyett olyan más vegyület is alkalmazható, amely vegyület a reakció körülményei között jzocianát'á képes alakulni. Ilyen vegyületek ml. az R3CON állalános képletű - e képletben R? jelentése az (1) általános képlet megadott — karbonsav-azidok, amelyek forralás közben alakulnak át vagy az R-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-NHCOSR általános képletű - R3 jelentése a már megadott és R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, - tiolkarbamátok, melyek forralás közben vagy valamely trialkil-amin vagy nehézfémvegyület (pl. ezüst-nitrát vagy higany-klorid) jelenlétében alakulnak át. Az első eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges reakció feltételeket az alkalmazott reagensek sajátosságaitól függően választjuk meg. Az R°NCO általános képletű - R° jelentése a már megadott — izocianátot általában a (II) képletű 1,4-dihidropiridinszármazék 1 móljára számított 1-5, előnyösen 1-2 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk. A reakció végbemehet szobahőmérsékleten, s alkalmazhatunk hűtést vagy forralást is. A reakcióhoz oldószerként benzolt, toluolt, kloroformot, diklór-metánt, klórbenzolt, dioxánt, tetrahidrofuránt (THF), dietil-étert, acetonitrilt, piridint, dimetil-formamidot (DMF), etil-acetátot vagy acetont alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen katalizátor jelenlétében vezetjük le. Katalizátorként alkalmazható valamely tercier amin, pl. trietil-amin, trimetil-amin, N-alkil-piperidin, N-alkil-morfolin, N,N-dialkil-anilin vagy piridin, továbbá nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát. Ha izocianát kiindulási anyagként klór-szulfonil-izocianátot vagy diklór-foszforil-iZocianátot alkalmazunk, a reakció lezajlását követően a reakcióterméket hidrolízissel kell kezelni, vizet adva a reakcióelegyhez. A találmány szerinti második eljárással az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét (V) általános képletű, a 3- és/vagy 5-helyzetben amino-alkoxi-karbonilcsopoitta! helyettesített 2-amino-karbonil-oxi-aikil-1,4-dihidropiridinszánnazékokat állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely, a 3- és/vagy 5- helyzetben halogén-alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (III) általános képletű 2-amino-karbonil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridinszármazékot valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. A (III) általános képletű kiindulási anyagot az első eljárással állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű amin lehet dimetil-amin, dietil-amin, nietil-etil-amin, N-metil-anilin vagy N-metil-benzil-amin. A második eljárásban oldószerként alkalmazható metanol, etanol, propanol, izopropanol, DMF vagy THF. A reakciót előnyösen pl. litium-jodid, vagy nátrium-jodid jelenlétében vezetjük le, általában szobahőmérsékleten vagy forralás mellett 2—20 órán át. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon tisztíthatok, elkülöníthetők, kinyerhetők a reakcióelegyből, pl. szerves oldószerrel extrahálva, szilikagél vagy alumínium-oxid alkalmazásával kromatografálva vagy kristályosítási folyamatban. Ha pedig a kapott vegyület sóképzésre alkalmas, azt szervetlen sav, pl. hidrogén-klorid, vagy szerves sav alkalmazásával a megfelelő sóvá konvertálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatóanyagok. Különösen erős a koszorúerekre gyakorolt tágító hatás rendkívül kis toxikus hatás mellett, így kiválóan alkalmazhatók gyógyszerként a keringési rendszer betegségeinek kezelésére, pl. magas vérnyomás, elégtelen szív-3
