186583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(kívánt esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új 2-(adott esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-l,4-dihidropiridinszármazékok előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és így szívtáji rendellenességek, agyvérellátási rendellenességek és magas vérnyomás kezelésére egyaránt jól használhatók. A Friedrich Bossert és társai részére az Amerikai Egyesült Államokban adott 3,485,847 ^sz. szabadalomból már ismeretes, hogy a (NI) képletű vegyület, amelynek triviális neve nifedipin, értágító és vérnyomáscsökkentő hatású. Nem ismeretes még olyan 1,4-dihidropiridinszármazék, amely a 2-helyzetben (adott esetben szubsztituált) amino-karbonil-oxi-alkilcso porttal lenne helyettesítve. A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletű 2-(adott esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridinszármazékok előállítására, melyek a technika állásából ismert 1,4-dihidropiridinszármazékokhoz képest nagyobb tértágító hatást fejtenek ki lényegesen kisebb toxikus hatás mellett és ezért kiválóan alkalmasak gyógyszerként! használatra. Az (I) általános képletben Rj jelentése halogénatom, nitro-, ciano-, vagy 1-5 .szénatqmos alkoxicsoport, és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos halogénalkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenoxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, fenil-/14 szénatomos/alkoxi:/14 szénatomos/ alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alkeníl-oxi/-14 szénatomos/alkilcsoport, di/14 szénatomos/alkil-amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal és fenil/-14 szénatomos/-alkilcsoporttal helyettesített amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, piperidil-/14 szénatomos/ alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/! 4 szénatomos/ alkilcsoport vagy l-pirrolidinil-/14 szénatomos/ alkilcsoport, A jelentése 14 szénatomos alkiléncsoport, s R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy' — adott esetben egy vagy két halogénatommal helyettesített — fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az alábbi két eljárással állíthatjuk elő. Az első eljárásban valamely (I) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy valamely (II) általános képletű - e képletben R , R , R3 és A jelentése, a már megadott — 2-hidroxi-alkil-l,4-dihidropiridinszármazékot reagáltatun 1c valamely R NCO, általános képletű ízocianáttal - e képletben R° jelentése klór-szulfonil-, diklór-foszforil-, 1-5 szénatomos alkil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, vagy (adott esetben egy vagy két halogénatommal szubsztituált) fenilcsoport, és kívánt esetben hidrolizáljuk a reakcióterméket. A második eljárással a 3- és/vagy 5-helyzetben amino-alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (V) általános képletű 2-/adott esetben helyettesített/-amjno-karbonil-oxi^lkil-l,4-dibidropiridinszármazékot — e képletben R , A és R3 jelentése a már megadott, Rt és Ru közül az egyik jelentése a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen helyettesített amino/14 szénatomos/alkilcsoport, a nitrogénatomon egyfelől 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/14 szénatomos/allolcsoporttal szubsztituált amino-/14 szénatomos/alkilcsoport, piperidü-/ -14 szénatomos/alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazinil/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy I-pirrolidinil-/14 szénatomos/ alkilcsoport, míg a másik jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, /1-5 szénatomos/alko.xi-/l-4 szénatomos/ alkilcsoport, fenil-/14 szénatomos/alkoxi/14 szénatomos/alkilcsoport, fer\oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport, /2-5 szénatomos/alkeniI-oxi-/l 4 szénatomos/alkílcsoport, a nitrogénatomon 14 szénatomos alkilcsoporttal kétszeresen szubsztituált amino-/14 szénatomos/ alkilcsoport, a nitrogénatomon egyfelől 14 szénatomos alkilcsoporttal, másfelől fenil-/14 szénatomos/ alkilcsoporttal szubsztituált amino-/14 szénatomos/ alkilcsoport, piperidil-/14 szénatomos/alkilcsoport, a 4-helyzetben 14 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-/14 szénatomos/alkilcsoport, morfolino-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy 1-pirrolidinil-/14 szénatomos/alkilcsoport — állíthatunk elő úgy, hogy valamely a 3- és/vagv 5-helyzetben halogén-alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített (III) áltahínos képletű 2-/adott esetben szubsztituált/-amino-karbonil-oxi-alkU-1,4-dihidropiridinszármazékot - e képletben R , A, R3 jelentése a már megadott és R^ és R3 közül az egyik jelentése 14 szénatomos hafogén-alkilcsoport, míg a másik jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos halogén-alkil-, /I -5 szénatomos/alkoxi-/l4 szénatomos/alkil-, fencxi-/14 szénatomos/alkil-, fenil-/14 szénatomos/ alkoxi-/14 szénatomos/alkil- vagy /2-5 szénatomos/ álkenil-oxi-/14 szénatomos/alkilcsoport — reagáltam nk egy aminyegyülettel, amelynek (IV) általánbs képletében R° és R ' közül az egyik jelentése 14 szénatomos alkilcsoport és a másik jelentése 14 szénatomos alkilcsoport vagy7fenil-/14 szénatomos/alkilcsoport vagy Rb és R' a nitrogénatommal együtt piperidil-, 4-/14 szénatomos/alkil-piperazinil-, morfolino- vagy 1-pirrolidinilcsoportot képez. A találmányt a továbbiakban részletesebben ismertetjük, példákkal szemléltetve a találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek és a kiindulási anyagok lehetséges szubsztituenseit és az eljárj foganatosítási módjait, üzemi körülményeit. R1 jelentése halogénatom, például klóratom, bró natom vagy jódatom, nitrocsoport, cianocsoport, vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport, pl. metoxi-, etoxú, propoxo-, vagy butoxiesoport. Rz és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butií-, vagy pentilcsoport, 14 szénatomos halogén-alkilcsoport, pl. /J-klór-etil-, ß -bróm-etil-, ß -Mór-propil-, vagvy - -kló r-propilcsoport, /1-5 szénatomos/alkoxi-/l 4 szénato nos/alkilcsoport, pl. |3-metoxi-etil-, ß -etoxi-etil-, ß -propoxi-etil-, ß -izopropoxi-etil-, ß -butoxi-etil-, ß -izobutoxi-etil-, ß -terc-butoxi-etil-, ß -metoxi-propil-, /3-etoxi-propil-, ß -propoki-propil-, y -metoxi-propil-, 7-etoxi-propil- vagy y-propoxi-propilesoport, fenil-/14 szénatomos/alkoxl-/14 szénato186 583 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
