186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 történő), parenterális, Intraperitoneális (hashártyán keresztül történő) és/vagy rektális (végbélen keresztül történő), előnyös a készítmények vagy hatóanyagok parenterális, elsősorban intravénás és intramuszkuláris (izomba irányuló) alkalmazása. Általában mind az ember-, mind az állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult a találmány szerinti hatóanyagokat összesen körülbelül 6 mg-tól körülbelül 800 mg, előnyösen 15—300 mg összes mennyiségben adagolni 1 kg testsúlyra vonatkoztatva, minden 24 órában, adott esetben több, például három adagra elosztva, a kívánt eredmények elérése céljából. Az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1 kg testsúlyra vonatkoztatva, előnyösen körülbelül 2 mg-tól 300 mg-ig terjedő, különösen előnyösen 10—150 mg mennyiségben tartalmazza. Kívánatos lehet azonban, hogy eltérjünk a fentebb említett dózisoktól, a kezelni kívánt ember vagy állat testsúlyától és fajtájától függően, továbbá a megbetegedés súlyossági fokától, a készítmény típusától, a hatóanyag adagolási módjától, továbbá az adagolás időtartamától és az egyes adagolások között eltelt időtől függően. Így például egyes esetekben elegendő lehet a fentebb említett mennyiségeknél kevesebb hatóanyag használata, más esetekben viszont túl kell lépni a fentebb megadott hatóanyagmennyiségeket. Az adott esetben kívánatos optimális adagolást és az adagolás formáját minden szakember könnyen megállapíthatja szaktudása alapján. Ha a találmány szerinti vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, akkor összekeverhetjük a szokásos módon, a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel vagy az ivóvízzel. így meggátolhatjuk a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumokkal való fertőzést, és elérhetjük a takarmány kedvezőbb hasznosulását. A találmány szerinti új j3-laktám-antibiotikumok kitűnnek erős baktériumellenes hatásaikkal — ezeket mind in vivo, mind in vitro megvizsgáltuk - és orális adagolás után való jó felszívódásukkal. A találmány szerinti (3-laktám-antibiotikumok — hatásspektrumuk szélesítése, illetve hatékonyságuk fokozása céljából — amino-glikozid-antlbiotikumokkal, például gentamicinnel, sisomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel kombinálhatok. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alább következő kiviteli példákban. Itt és a következőkben a színképek jellemzésében szereplő rövidítések a következők: s = szingulett m = multiplett d = dublett w =széles b = széles síi = váll dd = kettős dublett t = triple» bs = széles szingulett 1. példa 7Metoxi-7-DL-[(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(furil-acetamido)]-3-(l -metil-1 H-tetrazoi-5-il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4 karbonsav-(difenil-metil)-észter [(1) képletű vegyület] előállítása 99 mg 2-(2-oxo-3-furfurílidén-amlno-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino-furilecetsavat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1 ml absz. acetonban szuszpendálunk, és ekvimolekuláris mennyiségű trietilarrun 1 ml acetonos oldatával kezeljük. Ezután -25°C-ra hűtjük, katalitikus mennyiségű dimetil-amino-propanolt és utána 0,37 ml izobuti!-{kiór-formiát) és 10 ml aceton elegyéből 1 ml-t adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át -20 és -15°C közötti hőmérsékleten keverjük. Egy másik lombikban 29 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il-tio-metil)-l -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav-(difeml-metil)-észtert 0,4 ml absz. kloroformban oldunk, hozzáadunk 0,4 ml acetont, és -15°C-ra hűtiük. Ehhez az oldathoz 0,7 ml-t adunk a vegyes anhidrid oldatából, és 2,5 órán át -15 és -KrC közötti hőmérsékleten folytatjuk. Ezután az elegyet vízbe öntjük, kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, utána a szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével választjuk el, a kifejlesztésre benzol és metil-acetát 1 : 2 arányú elegyét használjuk. így 10 mg hozammal jutunk a cím szerinti (1) képletű vegyülethez. 1H-NMR ppm, CDCI3, 250 MHz: 3,48 és 3,56 (2s, 3H), 3,83, 386 és 3,6-4,0 (2s és m, 7H), 4,30 (s, 2H), 4,58 és 4,62 (2 AB-rendszerek, 2H), 5,04 és 5,10 (2s, 1H), 5,72 és 5,76 (2d, J = 6Hz, 1H), 6,3-6,5 (m, 3H0, 6,7-6,8 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,06 és 7,08 (2s, 1H), 7,2- -7,6 (m, 12H), 7,74 és 7,77 (2s, 1H), 9,02 és 9,06 (2d, J = 6 Hz, 1H). IR cm'1, CHCI3 : 3600-3150 w, 3030-2850 w, 1790 s, 1740-1720 s, 1690 m, 1490 s, 1415 s, 1400 s, 1270 s, 1340-1210 s, 1080 m, 1025 m, 915 m, 705 m. 2. példa 7-Metoxi-7-[DL-(2-oxo-3-furfurilidén-amino-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(furil-acetamido)]-3- -(1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3- -cefem-4-karbonsav [(2) képletű vegyület] előállítása 39 mg 1. példa szerint előállított terméket 0,4 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -0°C-ra hűtjük, majd hozzáadjuk 0,4 ml 1 : 1 arányú trifluor-ecetsav anizol elegyet, és 0°C-on 25 percig keverjük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk és ismét bepároljuk, majd igen alacsony nyomáson beszárítjuk. A maradékot néhány csepp diklór-metánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és a csapadékot leszivatjuk. így 28 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (2) képletű vegyületet, fehér por formájában. 1 H-NMR ppm, DMF-d7, 200 Hz: 3,36 és 3,50 (2s, (3H), 3,95 és 4,08 (lm és Is, 7H), 4,38 (AB-rendszer, 2H), 4^68 (AB-rendszer, 2H) 5,18 (s, 1H), 6,00 és 6,03 (2d, 1H), 6,4 -6,8 (m, 3H), 6,9—7,0 (m, 1H). IR cm'1 Nujol: 1785 s, 9,10 és 9,14 (2d, 1H). IR cm'1, CHCI3: 3150-3500 w, 3050-2800 w, 1785 s, 1740-1700 s, 1680 m, 1480 s, 1410 s, 1395 s, 1260 s. 186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
