186577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám-antibiotikumok előállítására
1 2 3. példa 7-[DL-a-(2-oxo-3-furfurilidén-amíno-imidazolidin-1 -il)-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil-acetamido)]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-1 -oxa-detia-3- -cefem-4-karbonsav)-difenil-metil)-észter 1/3/ képletű vegyület] előállítása 59 mg 2-(2-oxo-3-furfurilidén-amiso-imidazolidin-l-il)-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)-ecetsavat 0,5 ml acetonban szuszpendálunk, és ehhez 0,5 ml-t adunk egy olyan oldatból, mely acetonnal 10 ml-re hígítva 318 mg-N-metil-morfolint tartalmaz. Az elegyet ekkor -30 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,5 ml-t egy olyan oldalból, mely acetonnal 10 ml-re hígítva 341 mg etil-(klór-formiát)-ot tartalmaz, és az oldatot -25 °C- on 1,5 órán át keverjük. Ekkor hozzátesszük 40 mg 7-me toxi- 7-amino- 3-( 1 -me t il-1 - tetrazol-5 -il-tio-me til)-1 -oxa-detia-3-cefem-4-karbonsav)-difenil-metil)-észter és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét, és az oldatot egy órán át -25 °C-on, 3 órán át -20 °C-on, majd 3 órán át -15 °C-on keveijük. A feldolgozást úgy végezzük, hogy az oldatot jegesvízbe öntjük, kloroformmal háromszor extraháljuk, egyesítés után a szerves fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer egymás után mossuk, majd szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Preparatív vékonyréteg-kromatográfiás elválasztás után kemény hab formájában kapjuk a cím szerinti (3) képletű vegyületet. JH-NMR ppm, 3,52, 3V84 és 3,7-4,1 (2s és lm, 10H), CDCU, 250 MHz 4,2-4,7 (2m, 4H), 5,20 (s, 1H), 5,52 és 5,54 (2d, 1H), 6,5 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 9,10 és 9,14 (2d, 1H). IR cm'1, CHCU 3150-3500 w, 3050-2800 w, 1785 s, 1740-1700 s, 1680 m, 1480 s, 1410 s, 1395 s, 1260 s. f 4. példa 7-Metoxi-7- ( DL-[2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidín-l-il]-karbonil-amino-(4- -hídroxi-fenil)-acetamido J -3<1 -metil-1 H-tetrazol-5 - -ul-tio-metil)-l-oxa-detia-?-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(4) képletű vegyület] előállítása 103 mg £ 2- [2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-ilj-karbonil-amino-4-hidroxi-fenilj -ecetsav és 0,2 ml dimetil-formamid szuszpenzióiához szobahőmérsékleten 0,1 ml-t adunk egy olyan oldatból, mely dimetil-formamiddal 5 mire hígítva 1,3 ml N-melil-morfolint tartalmaz. Ezután az elegyet —30 C-ra hűtjük és 0,1 ml-t adunk hozzá egy olyan oldatból, mely 1,28 g etil-(klór-formiát) dimetil-formamiddal 5 ml-re való hígításával készült. Az elegyet 2,5 órán át -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten keverjük. Ekkor hozzáadjuk 40 ml 7-metoxi-7-amino-3-(l -metil-1 -tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,45 ml dimetil-formamid oldatát, és egy órán át —25°C-on, egy órán át -18°C-on, 1,5 órán át -16 C-on, majd éjszakán át -ll°C-on keverjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, madj ezt követő preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével jutunk a kemény hab formájú, cím szerinti (4) képletű vegyülethez. ]H-NMR ppm, CD3OD, DMSO-d6 250 MHz: 2,38 (2s, 3II), 3,22 és 3,40 (2s, 3H), 3,6-4,9 és 3,80 (m és s, 7H), 4,0—(2m, 4H), 5.00 (s, 1H), 5,40 és 5,42 (2s, <111), 6,43 (m, 1H), 6,6-6,8 (m, IR cm'l CHCI3: 3400-3100 w, 3050-2800 m, 1785 s, 1720 s, 1670 s, 1510 m, 1480 s, 1390) 1410 s, 1265 s. ( 5. példa DL-[2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoJ -3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav [(5) képletű vegyület] előállítása 24 mg 4, példa szerint előállított (4) képletű vegvületet 0,4 ml diklór-metánban oldunk, az oldatot 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,4 ml 1 : 1 arányú, trifluor-ecetsavból és anizolból álló elegyet, majd ugyanezen hőmérsékleten 25 percig keveijük. Az oldószert forgóbepárlón ledesztilláljuk, a maradékot benzollal hígítjuk, és ismét bepároljuk, majd igen alacsony nyomáson beszárítjuk. A maradékony néhány csepp diklór-etánt tartalmazó éterrel eldörzsöljük, és lepároljuk. így 13 mg hozammal kapjuk a cím szerinti, (5) képletű vegyületet. *H-NMR ppm, DMF-d7, 250 MHz: 2,58 (2s, 3H), 3,27 és 3,50 (2s, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,09 és 4,10 (2s, 3H), 4,25-4,70 (2m, 4H), 5,18 (2s, 1H), 5,75 és 5,77 (2d, 1H), 6,7-6,9 (m, 4H), 9,04 és 9,24 (2d, 1H). IR cm",, Nujol 1780 s. r 6. példa 7-(etoxi-7- ( DL-»-[2-oxo-3-(5-meti]-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(2-tienil-acetamido)J -3-(l-metil-lH-tetrazol-5-íl-tio-metil)-l-oxa-detia-3-'cefem4-karbonsav-(difenil-metil)-észter [(6) képletű vegyület] előállítása 100 mg 2-^[2-oxo-3-(5-metil-szulfinil-furf urálidén )-amino-imidazölidin-1 -ilj-karbonil-amino-tienilj -ecet-svat nitrogénatmoszférában oldunk 0,2 ml aimetil-formamidban, és szobahőmérsékleten 26 ß N-metil-morfolint adunk hozzá, majd —30°C-ra Hűtjük, 23 ß etil-(klór-formiát)-ot teszünk hozzá, és 3 órán át -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten keveijük. Utána hozzáadjuk 40 mg 7-metoxi-7-amino-3-(l-metil-1 H-tetrahol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4- -karbonsav-(difenil-metil)-észter és 0,45 ml dimetil-formamid elegyét, és egy órán át —20°C-on, fél órán át —15°C-on, 1,5 órán át —13°C-on, majd éjszakán át — l0°C-on keverjük. A feldolgozást a szokásos módon végezzük, Preparatív vékonyréteg-kromatográfia segítségével, kemény hab formájában kapjuk a cím szerinti, (6) képletű vegyületet. 1 H-NMR ppm, CDCI3, 250 MHz: 2,46 (2s, 3H), 3,46 és 3,54 (2s, 3H), 3,6-3,8, 3,9^1,1, 3,84 és 3,85 (2m és 2s, 7H), 4,26 és 4,56 (2m, 4H), 5,04 és 5,08 (2s, 1H), 5,82 és 5,88 (2d, 1H), 9,00 és 9,08 (2d, 1H). IR cm'1, CHCI3 : 3500-3100 w, 3050-2800 w, 1785 s, 1715-1740 s, 1680 s, 1480 s, 1405 s, 1265 s. r _ 7. példa 7-Metoxi-7-1 DL-nf[2-oxo-3-(5-metiI-szulfinil-furfurilidén)-amino-imidazolidin-l-il]-karbonil-amino-(2-tienil-acetamidojj 3-(l -metiI-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-l-oxa-detia-3-cefem4-karbonsav ((7) képletű vegyület] előállítása 25 mg 6. példa szerint készült (6) képletű vegyü-186 577 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
