186576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-béta-fenil-propiofnonok aminopropanol-származékainak előállítására

1

2

186 576

határoztuk azt az adagot, amely az infúzió időtartamát 50%-kal meghosszabbítja (ED 50%).

összehasonlító anyagként a propafenon (2-/2- -hidroxi-3-proptl-am)no-propoxi/-3-ienil-proplofenon-hidroklorid) ismert antíaritmiás szer szolgált.

A találmány szerinti vegyületek izolált tengeri malac pitvaron a propafenon hatását háromszorosan felülmúló maximális követő frekvencia csökkenést idéztek elő (1. táblázat). A patkányon végzett aconitin aritmia vizsgálat is a propafenon hatásához képest erős, illetve rendkívül erős antíaritmiás hatást igazolt (II. táblázat). A találmány szerinti vegyületek a vizsgálatok szerint jól elviselhetők. Ebből az antiaritmiásan hatásos és a toxikus adag közötti különbség következik.

I. táblázat

Antíaritmiás hatás elkülönített tengeri malac pitvaron

Példa szaira

"Maximális követő írekvencia ED 50% mg/liter

!.

1,90

2.

0.874

3.

1.51

6.

1,71

7.

1,66

9.

0,757

10.

1,13

12.

1,25

14.

2,17

15.

0,728

18.

1,30

22.

1,21

23.

1,64

24.

2,65

25.

1,01

29.

1,71

33.

2,05

34.

1,72

35.

1,65

46.

0,778

47.

1,45

48.

0,923

49.

1,82

55.

0,854

57.

2,04

58.

1,92

60.

1,82

64.

1,36

67.

0,658

propafenon

2,02

1) Koncentráció mg/literben, amely a maximális követő frekvencia 50%-os csökkenését idézi elő.

• II. táblázat

Patkányon aconitinnel kiváltott aritmia elleni hatás (perorális beadás)

Példa száma

ED 50 mg/kg 1)

1.

2.

3.

4. 8. 9.

10.

16.

1

46.4

38,2

46.4 21 27

46.4 29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

23.

31,6

24.

25,4

25.

11,2

33.

24,5

34.

21,5

35.

1,99

36.

6,92

37.

46,4

38.

21,5

40.

46,4

49.

31,6

55.

5,70

56.

3,40

57.

1,78 -58.

233

59.

21,5

60.

3,25

61.

1,90

62.

21,5

63.

3,03

66.

21,5

67.

2,15

68.

46,4

69.

31,6

71.

0,510 2)

r propafenon

58,7

0,724 2)

l)Az aconitin

infúzió időtartamát 50%

hosszabbító adag (mg/kg)

2) Intravénás beadás.

Az új vegyületeket szokásos módon perorálisan vagy intravénásán adhatjuk be. Az adagolás a beteg korától, állapotától és súlyától, valamint a beadás módjától függ. Általában a hatóanyag napi adagja perorális beadás esetén 5—75 mg/kg testsúly lehet, parenterálfs beadás esetén l —10 mg/kg testsúly lehet.

Az új vegyületek a szokásos szilárd vagy folyékony galeníkus gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, filmtablettákká, kapszulákká, porokká, granulátumokká, drazsékká, kúpokká vagy oldatokká dolgozhatók fel. A készítményeket szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat a szokásos galeníkus segédanyagokkal, így kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, tartósítóanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, viszkozitást szabályozókkal, lágyítókkal, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel és/vagy antloxidánsokkal dolgozhatjuk fel (H. Sucker és munkatársai: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Az így előállított készítmények a hatóanyagot általában 1-99 s% mennyiségben tartalmazzák.

A következő példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak.

A) Kiindulási vegyületek előállítása

1. példa

3-Oxo-l -fenil-3-/2 ’-hidroxi-5 ’-klór-feniil-propén 55 , 18(? ^ víz és 37 g 50%-os nátrium-hidroxid-ol-Jat elegyéhez szobahőmérsékleten 34,1 g 5-klór- 2-hidroxi-acetofenont és 22 g benzaldehidet idunk. A reakcióelegyet alapos keverés közben 55—60°C-ra melegítjük és körülbelül 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hűtés közben 60 !5%-os kénsavval (kg. 100 ml), kissé megsavanyít-6