186576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxi-béta-fenil-propiofnonok aminopropanol-származékainak előállítására
1 említett oldószerek elegyei jelenlétében valósítjuk meg. A fölöslegben alkalmazott III általános képletű amin is szolgálhat adott esetben hígító- vagy oldószerként. A II általános képletü vegyületeknek (R=-CH-cl^) a III általános képletű amínokkal való reagáltatasához előnyös oldószerek a kevés szénatomos alkoholok, elsősorban az etanol ,vagy ízopropano! és a reagáltatást előnyösen 50 és 120°C között, valamint légköri nyomáson játszatjuk le. A teljes átalakulás a reakcióhőmérséklettől függ és általában 2-15 óra alatt végbemegy. A reakcióterméket ismert módon nyerhetjük ki, például szűréssel vagy a reakcióelegyből az oldószer vagy hígítószer ledesztillálásával. A kapott vegyüjetet szokásos módon tisztíthatjuk, például oldószerből való átkristályosítással, savaddiciós vegyületté való ajakítással vagy oszlopkromatografálással. A II általános képletű vegyületek részben ismertek vagy a következő módon állíthatók elő. Megfelelően szubsztituált acetofenont benzaldehiddel a(3-telítetlen ketonná kondenzálunk az irodalomból ismert módszerek szerint (például Org. Reactions 16. kötet, 1. oldaltól (John Wiley kiadás, New York, 1968), Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 7/2b kötet, 1457. oldaltól (G. Thieme kiadás, Stuttgart, /1976/ vagy Chem. Ber. 94, 26 /1961 /). Az így kapott ketonokat szintén az irodalomból ismert módszerek szerint katalitikus h.idrogénezésscl megfelelő 2-hidroxi-/3-fenil-propiofenonná alakítjuk, (például R. N. Rylander: Catalytic Hydrogenation over Pt-Metals, 282 oldal /Academic Press 1967/). A 2-hidroxi-0-fenil-propiofenonoknak II általános képletű propiofenonokká való átalakítását ismert módon epihalogén-hidrinnek vagy 1,3-dihalogén-2-propanollal való alkilezéssel végezhetjük. Epihalogén-hidrinként epiklór-hidrint, epibróm-hidrint vagy epijód-hidrint, 1,3-dihalogén-2-propanolként elsősorban 1,3-diklór-2-propanolt és 1,3-dibróm-2-propanolt használhatunk. A 2-hidroxi-ß-fenil-propiofenonoknak II általános képletű vegyületekké való átalakítását 50-80°C-on, továbbá légköri nyomáson vagy magasabb nyomáson közömbös hígító- vagy oldószer, ' így aceton, metanol vagy dimetil-formamid jelenlétében és bázis, így kálium-karbonát, mint savmegkötő szer jelenlétében hajtjuk végre. A 2-hidroxi-ß-fenil-propiofenonok és a II általános képletű kiindulási vegyületek jelentős többsége előzetes tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható a következő reakciólépésben. A b) eljárás jól megvalósítható alkoholos oldatban. Katalizátorként elsősorban nemesfém katalizátor, így palládium szénhordozón alkalmas. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek az alifás oldallánc 2-es szénatomján kiralitásközpontot tartalmaznak és racemátként képződnek, utóbbiak ismert módon, például optikailag aktív seRédsavakkal, így dibenzoil-borkősawal, kámfor-10-szulfonsavval, ditoluoi-borkősavval vagy 3-brómkámfor-8-szulfonsawal végzett diasztereomer sóképzés útján optikailag aktív antipódjaikká választhatók szét. Adott esetben a találmány szerint előállított ve-2 gyöleteket fiziológiailag elviselhető savval savaddiciós sóvá alakíthatjuk. Szokásos fiziológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen savként például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, vagy kénsav, továbbá oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, almasav, ci romsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav használható. Az alkalmazható savakra felvilágosítást nyújt a Fortschritte der Arzneimittelforschung, 10. kötet, 224-225. oldal (Birkhauser Verlag, Basel és Stuttgart, 1966). A savaddiciós sókat általában ismert módon a szabad bázisnak vagy oldatának a megfelelő savval vagy szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propane Iban, kevés szénatomos ketonban, így metil-etil-ketonban vagy metil-izobutil-ketonban, éterben, így dietil éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban készült oldatával való összekeverésével állíthatjuk elő. A kristálykiválás javítása érdekében az említett oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Az I általános képletű amino-propanol-szárrnazékok savaddiciós vegyületeinek gyógyászatiig alkalmazható vizes oldatai előállíthatok a szabad bázisnak vizes savoldatban való oldásával is. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag eliselhető savaddiciós sóik antiaritmiás, (íszimpatolitikus és kalcium-antagonizáló tulajdonságaik alapján elsősorban szívritmus zavarok gyógyszeres kezelésére, hirtelen szívmegállás megelőzésére, vajaim nt szívkoszorúér bántalmak kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek antiaritmiás hatékonyságát hím tengeri malacok (Pirtbright white törzs, 350-450 g-osak) elkülönített bal szívpitvarán határoztuk meg. Szervfürdőben (125 ml) karbogénncl telített tiróJa oldatban (pH 7,4, hőmérséklete: 32°C) szuszpendált pitvarokat 1,0 g-mal terheltünk és 1 Hz alapritmusú és kétszeres ingerküszöb értékű négyszögimpi lzusokkal (rheobázis: 0,2—1,4 V, chronaxia: 0,3- 0,5 msec) serkentettük. Az antiaritmiás hatékonyság feltételeként automatikus folyamatos frekvencia növeléssel azt a frekvenciát (Hz) határoztuk meg, amelynél minden ingerre összehúzódás következik be (maximális követő frekvencia, MFF). A koncentráció logaritmusa (mg/liter) és a maximális követő frekvencia (A%) re’atív csökkenése közötti lineáris összefüggésből kiszámítottuk azt a koncentrációt, amely a maximális kévető frekvencia 50%-os c‘;ökkenését idézi elő (EC 50%). Továbbá az antiaritmiás hatás meghatározásához az új vegyületeket hím patkányoknak (Spraque Dawley törzs, 200 -230 g-os) perorálisan vagy intravénásán adtuk be. 45 perc elteltével az állatokat tiobutabarbitál-nátriummal (100 mg/kg i. p.) narkoti/áltuk. Aritmiát kiváltó anyagként aconitint adtunk be a vizsgálandó anyag beadása után 60 perccel intravénásán infundálva (adagolási sebesség: 0,005 mg/kg . perc). A kezeletlen állatoknál (n = 52) 2,74 ± 0,07 perc múlva az EKG-n aritmia jelentkezése volt kimuta ható, és ennek fellépése antiaritmiás szerrel adagtól függően elnyújtható. A vizsgált anyag adagjának (mg/kg) logaritmusa és az aconitin-infuzió időtartamának (A%) relatív meghosszabbodása közötti lineáris összefüggésből meg-186 576 5 10 15 20 25 •30 35 40 45 50 55 60 5
