186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186575 2 5. példa 2 -0-Etoxi-karbonil -2-a-me til -(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1-dioxid 0,091 ml piridint és 0,065 ml etanolt adunk (a 2. példa szerint előállított, de kloroform helyett oldószerként diklór-metánt alkalmazva) 0,283 mmól 2-0- -klór-karboniI-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav•benzflészter-1,1-dioxidhoz 3 ml metilénkloridban nitrogén atmoszférában 0 °C-on és az elegyet fél óra hosszat keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és a metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 15 ml etilacetáttal és 15 ml vízzel kirázzuk pH- 3 értéken. Az etilaoetátos fázist elkülönítjük és 15 ml vízzel pH=3 értéken mossuk, majd 10 ml vízzel mossuk, eközben a pH-t nem állítjuk be, újabb 15 ml vízzel mossuk pH= 8,5-nél és 15 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk, így 106 mg olajformájú terméket kapunk. NMR (CD€l3)ő U6(3H,t,J=7Hz),154 (3H,s), 3,49 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7), 458 (1H, m), 5,17 (2H, Abq), 5,48 (1H, s), 7,30 (5H, s). 6. példa 2-0-Etoxi-karbonil-2 <*-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-l ,ldioxid Ifin mg 2-ß-etoxi-karbonil-2-o-metil-(5R)-penám-3- -a-karbonsav-benzilészter-1 ,1-dioxid 25 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel k&zített elegy ét 300 mg 5%os kalriumkarbonáton felvitt palládium-katalizátor jelenlétében Paar-készülékben 337 kg/cm2 hidrogén nyomásnál 15 percig hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az elegyet 15 ml tetrahidrofurán és 6 ml víz elegyével mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva a tetrahidrofuránt eltávolítjuk. A vizes maradékhoz (pH= 7,8) 20 ml étert adunk, az elegyet alaposan elkeverjük és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 2 n sósavval pH=l ,6- ra megsavanyítjuk és 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és tiszta, amorf anyagot kapunk. A maradékot 5 ml etilacetátban felvesszük és vákuumban bepároljuk. Ezt a lépést megismételjük. Az etilacetát nyomok eltávolítására a maradékhoz 5 ml kloroformot adunk, majd vákuumban bepárlással eltávolítjuk. A kloroform adagolást és eltávolítást megismételjük és így 100 mg cím szerinti terméket kapunk tiszta, amorf, üvegszerű massza formájában. NMR (CDC13)5 1,33 (3H,t, J=7Hz), 1,74 (3H,s), 350 (2H, m), 434 (2H, q, J= 7Hz), 4,65 (1H, s), 5,48 (lH,s). 7. példa 2 -ß-(2 -A ce ta mi do -e toxi -karbon il)-2 -a íné til - -(5R)-penám-3-a4carbonsav-benzilészter-1,1 -dioxid 0,95 mmól, 2. példa szerint előállított 2-0-klór-karbonil-2a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-1,1-dioxid 0 °Cnra hűtött kloroformos oldatához nitrogén áramban 0 °C-on hűtőfürdőben 309 mg 2-aoetamidoetanolt és 0,348 ml diizopropiletilamin ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk gyors keverés közben. 0 °C-on 5 percig végzett gyors keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további 9 percig keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml etilacetát és 30 ml víz elegyével kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk és az etilaoetátos fázist 20 ml híg 25 pH értékű vizes sósavval, majd 10 ml vízzel és 20ml,pH=8 értékű híg vizes nátriumhidroxiddal, 10 ml vízzel és 20 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk. A szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, 5 ml kloroformot adunk a maradékhoz és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. Ezt a lépést még kétszer megismételjük és 213 mg sötét színű olajterméket kapunk. Ezt oszlopkromatografálással szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot használunk. Az anyag eluádóját vékonyrétegkromatográfiásan kísérhetjük nyomon és a megfelelő frakciókat összeöntjük és bepároljuk. 73 mg olajszerű terméket kapunk. NMR fCDOa) 6 153 (3H, s), 1,94 (3H, s), 351 (4H, m), 4,31 (2H, m), 4,65 (lH,m), 5,19 (2H, s), 55O (1H,s), 63 (1H, széles s), 7,30 (5H, s). Ezzel a módszerrel a 2. példa szerinti 20-klór-karbonil-2a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-] ,1 -dioxid-észtereket a megfelelő 2-d-(2ecetanűdoetoxikar bonil)-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1 -dioxid észterekké alakíthatjuk. 8. példa 2-íK2-Acetamido-etoxi-karbonil)-2a-mctil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-l 3 -dioxid 73 mg 2-0-(2-acetamido-etoxi-karbonil)-2-a-metil-(5R)-penám-3-«-karbonsav-benzilé$zter-l 3 -dioxid 20 ml tetrahidrofuránnal és5 ml vízzel készített oldatát Paar készül ékben hidrogénezzük szobahőmérsékleten 352 kg/cm2 hidrogén nyomásnál 20 percig 15 mg 10%-os palládium-csontszéri katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk,20 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel mossuk és az egyesített szűr letet és a mosófolyadékot vákuumban bepároljuk, így a tetrahidrofurán nagy részét eltávolítjuk és vizes oldatot kapunk. A vizes maradékhoz 20 mletílaoetátot adunk és a pH-t 8-ra állítjuk. A fázisokat összekeverjük, majd elválasztjuk. A vizes fázishoz 20 ml friss etilacetátot adunk és a pH-t 1,6-ra állítjuk. Alapos keverés után az etilacetátos fázist elkülönítjük, 10 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk és 5 ml kloroformot adunk a maradékhoz. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk és 15 mg cím szerinti terméket kapunk üveg formájában, amely állás hatására kikristályosodik . NMR (aceton-d6) 5 1,‘ 4 (3H, s), 1,90 (3H, s), 358 (4H, m), 4,32 (2H,t,J=5,6 Hz),4,68(2H,széles),4,97(lH,dd,J-2,4),5,47(lH,s). A 7. példa szerint ésajelen példa szerint járunk el, de 3-acetamídopropanolt vagy 4-aoetamidobutanolt használunk 2-acetamidoetanol helyett és így a megfelelő vegyületeket kapjuk, ahol a 2-0-szubsztituens jelentése 3*cetamido-propoxikarbonil- vagy 4-acetamidob utoxikarbonil csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
