186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186575 2 9. példa 2 -ß-(2 -Hi d roxle to xikarbotiil)-2 -a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxid 053 mmól 2f34dór-karbonil-2-a-metil-{5R)-penám -3-a4carboxilát-benzilészter-l ,1 -dioxid 25 nil kloroformmal készített oldatát alapos keverés közben hozzáadjuk 1,1 ml etilénglikol és 0ß ml piridin 3 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on nitrogén atmoszférában. Az elegyet egy óra hosszat 0 "C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az elegyhez 20 ml etilacetátot és 10 ml vizet adunk és a pH-t 2 n foszforsav hozzáadásával 2 5-re állítjuk és az egészet alaposan összekeverjük. A fázisokat elkülönítjük és az etilacetátos fázist 10 ml vízzel pH= 2 5 értéken ismét mossuk. Ezután elkülönítjük és négyszer 10 ml vízzel, Î5 ml telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 0,192 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. NMR (CDÖ 3 ) 6 153 (3H, s), 2 94 (1H, széles s), 35O (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,66 (1H, m),5,21 (2H,s)>552(íH,s),7,35 (5H,s). 10. példa 2 $42 -Hidroxi-etoxl4carbonil)-2 -a-metil {5 R)-penám-3-o-karbonsav-l ,1 -díoxid 192 mg 2-d-(2-hidroxi-etoxi-karbonil)-2-o-metil-(5R)'penám-3-a4varbonsav-benziIészter-l ,1 -dioxidot 30 ml tetraliidrofurán és 5 ml víz elcgyében 3,37 kgícm3 hidrogén nyomáson hidrogénezzük. 300 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten Paar-készülékben. A katalizátort leszűrjük, 30 ml etilacetáttal és 10 ml vízzel mossuk, majd az egyesített szűrletet és mosott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. A pH-t 1,6-ra állítjuk és a fázisokat összekeverjük, majd elkülönítjük. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített etilacetátos extraktumokat 20 ml telített sóoldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Váákumban bepárolva 120 mg cím szerinti terméket kapunk üvegszerű anyag formájában. NMR (aceton-d6) S 1,79 (3H, s), 3,36 (1H, dd, J= 2, 17 Hz), 3,77 (1H, dd, J=4, 17 Hz),.3,80 (2H, t,J= 5), 4,35 (2H,t,J=5), 4,98 (1H, dd, J= 2,4 Hz), 5,46 (1H, s), 6,93 (2H, széles). A 9. példa szerint járunk el, de etilénglikol helyett ekvimoláris mennyiségű propilénglikolt, trimetilénglikolt vagy 1,4-butílénglikolt használunk és így a megfelelő omega-hidroxi-alkoxikarbonil-származékokat kapjuk, melyeket a fenti módon hidrogénezünk. 11. példa 2-0-(2-Metoxíkarbonil-metoxikarbonil)-2-a-metil-(5R)-penám-3-úí-karboxilát-benzilészter)-1,1 -dioxid 0,3 ml piridin és 0,391 ml metilglikolát.l ml metilénkloriddal készített oldatát hozzáadjuk 053 mmól 2. példa szerint kapott 2-0-klór-karbonil-2 -o-metil - (5R)-penám-3-a-karbonsav-benzílészter-l ,1 -dioxid leuterokloroformmal készített oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on keverjük egy órát, majd szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az elegyet a 9. példa szerint dolgozzuk fel és így 256 mg cím szerinti terméket kapunk olaj formájában . NMR (CDÖ3) 5 1,63 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,73 (3H, s), 4,70 (3H, m), 5,21 (2H, s), 553 (1H, s), 7,32 (5H,s). A fenti műveletet megismételjük, de metílénglikolát helyett ekvimoláris mennyiségű etilglikolátot, propilglikolátot vagy butiiglikolátot használva a megfelelő alkoxi-karbonil-metoxikarbonil-származékokat kapjuk. 12. példa 2-Metoxi-karbonil-me toxi4carbonil)-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-l ,1 -díoxid A 10. példa szerint járunk el, de tetrahidrofurán és víz elegye helyett aoeton és víz 5:1 arányú elegyét használjuk oldószerként és 400 mg 10%-os palládiumpercsontszénkatalizátor jelenlétében 256 mg 2f3-(2- -metoxi-karbonil-metoxi-karbonil)-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav-benzilészter-l ,1 -dioxidot hidrogénezünk és 130 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR (CDC13)6 1,82 (3H, s), 355 (2H,m), 3,80 (3H,s), 4,84 (3H, m), 5 50 (1H, s). All. példa szerinti benzil-észtereket a megfelelő savakká hidrogénezzük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (C) általános képletű vegyületek — ahol Z jelentése.] —4 szénatomos alkoxicsoport, 2—4 szénatomos omega-hidroxialkoxicsoport, 3-6 szénatomos alkoxi -karbonil -me toxi -csoport, vagy 2—4 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó omega-acetamido-alkoxicsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (A) általájos képletű vegyületet, ahol R7 jelentése a fenti, inert oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott savhalogenidet ZOH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, savmegkötőszer jelenlétében, inert oldószerben, vagy b) az (A) általánosképletű vegyület alkálifémsóját inert oldószerben Z—X általános képletűalkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol Z jelentése a fenti, X kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot jelent, és kívánt esetben a benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk. 2, Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet tartalmazó /3-laktamáz gátló gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (C) általános képletű vegyületet a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal gyógyszerré kikészítünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 db lajz 7
