186570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-metoxi-penicillin-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képlett! új 6a-metoxi-penicillineknek, e vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal alkotott, fiziológiásán elviselhető sóinak, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására. 6a-Metoxi-penicilIin-származékokat ismertet a 2 732 104 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat. Az I általános képletben , A fenil- vagy p-hidroxi-fenil-csoportot jelent, R ciklopropilcsoport vagy (a) általános képletű csoport — a csoportban Rj 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal .szubsztituált 3-piridilcsoportot, 2-furil-metil-, 3-piridil-metilvagy szulfamoil-2-tienil-metil-csoportot jelent —, (b) általános képletű csoport - a csoportban n értéke 0 vagy 1, R^ és R3 azonos vagy eltérő és jelentésük hidrogénatom; hidroxil-, metil-sziilfonil- vagy anúno-szulfonil-csoport -, egy (c) általános képletű csoport, amelyben mértéke 2,3 vagy 4, vagy (d) képletű csoport. Az R csoport előnyösen a következőket jelenti: p-amino-szulfonil-anilino-, p-metil-szulfonil-anilino-, m-hidroxi-p-amino-szulfonil-anilino-, p-(4’,5 ’-dihidro- 4midazol-2’-;l)-amino-szulfonil-anÜino-, p-(3’,4’,5 ’,6’-tetrahidro-pirimidin-2’-íl)-amino-szulfonil-anilino-, p-(’,5’,6’,7’-tetrahidro-l,3-diazepin-2’-ol)-amino-szulfonil-anilino-, p-(4’,5’-dihidro-tiazol-2’-il)-amino-szulfonil-anilino-, p-(4’,5’,-dihidro-tiazol-2’-il)-amino-szulfonil-ánilino-, p-hidroxi-benzil-amino-, p-amino-szulfonil-benzil-amino-, izopropil-amino-, 4’-hidröxi-ciklohexil-amino-, 5 ’-amino-szulfonil-2’-tienil-metil-amino-, 2’-furü-metil-amino-, 3’-piridil-metll-aminovagy 4 ’-hidroxi-3 .piridil-amino-csoport, Az I általános képletű penicillinvegyületek két tautomer formában (laktim-,és laktám-típusú formában) fordulhatnak elő. Főképpen a mindenkori oldószertől és az R szubsztituenstől függ, hogy az I vagy az I’ általános képletű vegyület van túlsúlyban. Magától értetődik, hogy a leírás elején megadott _ I általános képlettel ábrázolt vegyületek mindig mindkét tautomer formát magukban foglálják. A C csillaggal jelölt kiralitás centrumot tekintve, az I általános képletű vegyületek mindkét lehetséges R- és R-konfigurációban, valamint a két konfiguráció keverékében is előfordulhatnak. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél a D=R-konfiguráció egyezik. Az I általános képletű vegyületeket a következőkben leírtak szerint állítjuk elő. Egy II általáhos képletű vegyületet - a képletben A a fenti jelentésű - adott esetben egy, a reakciókeverékben előállított III vagy Illa általános képletű piridinszármazékkal — a képletben R a fenti jelentésű és a B-NCO csoportot vagy az -NHCOOH csoport egy reaktív származékát, például a -NHCOC1, -NH-COBr vagy -NH-COO-C^H^-NC^ csoportot jelenti, és az -NHCOC1 csoport különösen előnyös — reagálhatunk. Olyan III általános képletű pirimidinszármazékok keverékeit is alkalmazhatjuk, amelyekben a B részben az egyik, részben egy másik fenti jelentésű csoportot képvisel, például amikor az -NCO és-NHCOC1 csoport egyidejűleg van jelen egymás mellett. A II általános képletű kiindulási termékek szervetlen vagy szerves sóik, például trietil-ammóniumsólk vagy nátriumsóik alakjában is felhasználhatók. A reakciót víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, mint ketonok, például aceton, ciklikus éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, nitrilek, például acetonitril, formamidok, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy alkoholok, például izopropanol vagy hexametapol keverékében végezzük. Közben a reakciókeverék pH-értékét bázisok hozzáadásával vagy pufferoldatok alkalmazásával 2,0-9,0 pH-tartományban, előnyösen 6,5-8,0 között tartsuk. A reakciót csupán vízben is, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy puffer vegyületek adagolásával is végbevihetjük. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként a II általános képletű vegyületek szililszármazékait (például a mono- vagy di(trimetil-szilil)-származékokat) használjuk, és e származékokat a III, illetve Illa általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, úgy általában célszerűen vízmentes és hidroxilcsoportmentes oldószerekben, például halogénezett szénhidrogénekben, így metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, tetrahidrofuránban, acetonban vagy dimetil-formamidban stb. reagáltatunk. A reakcióelegyhez ilyenkor nem szükséges bázisokat adni, egyes esetekben ez azonban mégis előnyös lehet, ha a termék kitermelését és tisztaságát javítani akarjuk. Adott esetben adagolt bázisokként célszerű a tercier alifás vagy aromás aminok, így piridin vagy trietil-amin vagy szférikus gátlás következtében nehezen acilezhető szek-aminok, így diciklohexil-amin használata. . Szililészterek helyett a II általános képletű 6a-metoxi-penicillin-származékok minden olyan más karboxilszármazéka, amelyek a félszintetikus penicillinek előállításának területén ismertek, felhasználhatók. Tipikus példák a tritil-észterek, a p-nitrobenzil-észterek, a fenacil-észterek vagy a ű-ű-ű-triklór-etil-észterek. A reakciók lezajlása után ezek a származékok ismert módszerekkel a találmány szerinti penicillinekké alakíthatók. Amennyiben egy bizonyos pH-érték betartása kívánatos, ez meghatározza az alkalmazott bázisok mennyiségét. Ahol pH-mérést és pH-beállítást nem végzünk, vagy ahol ez nem lehetséges vagy nem ésszerű, mivel a hígítószerben nincs megfelelő mennyiségű víz, akkor a II általános képletű nem szililezett vegyületek használata esetén, 1,0-2,0 mól egyenérték bázist adagolunk a reakciókeverékhez. Szililezett vegyületek alkalmazása esetén előnyösen egy mól egyenérték mennyiségig adagoljuk a bázist. Bázisként elvileg minden, a szerves kémiában szokásosan alkalmazott szerves és szervetlen bázis felhasználható, így az alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidok, alkáliföldfém-oxidok, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátok, és -hidrogén-karbonátok, ammónia, primer, szekunder és tercier alifás és aromás aminok, valamint heterociklusos bázisok. Példaként említhetők a nátrium-, kálium- és kalcium-hidroxid, kalcium-oxid, nátrium- és kálium-karbonát, nátrium-, és kálium-hidrogén-karbonát, etil-amin, metil-etil-ämin, trietil-amin, hidroxi-etil-amln, anilin, piridin és piperidin. .Szililezett kiindulási anyagok alkalma-186 570 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
